血清CA125、HE4及MMP-10聯合檢測在卵巢癌早期診斷中的臨床價值研究

張 燕，史文雯

同濟大學附屬第十人民醫院檢驗科(上海200072)

主題詞 卵巢腫瘤/診斷 CA-125抗原/血液 基質金屬蛋白酶10/血液 附睪分泌蛋白質類/血液

卵巢癌是女性生殖系統常見腫瘤，位居女性惡性腫瘤病死率之首[1]，然而早期卵巢癌患者缺乏典型臨床癥狀，約70%患者在首次確診時已經處于癌癥晚期，錯過最佳手術和治療時機[2-3]。因此早期診斷，早期治療是提高卵巢癌患者生存率的有效手段，腫瘤標志物(TM)在腫瘤診斷與鑒別中有重要價值。CA125是糖蛋白復合物，應用于卵巢癌的診斷、療效評價及預后[4]，HE4屬乳清酸性4-二硫化中心蛋白家族，是與精子成熟相關的蛋白酶抑制劑，在卵巢癌的早期診斷中具有極大的潛在價值[5]，MMP-10在癌基因Ras轉化的卵巢上皮細胞中表達被上調，被認為與卵巢癌的發生和轉移有關[6-7]。本研究擬探討血清CA125、HE4、MMP-10水平與卵巢癌的關系，分析聯合檢測診斷卵巢癌的價值，為卵巢癌的早期診斷提供新的思路和方法。

資料與方法

1 一般資料 卵巢癌患者和卵巢良性病變患者均來自我院婦產科住院部，時間自2016年2月至2017年9月，分別為93例、52例，所有患者均經術后病理或組織活檢證實，排除合并其他惡性腫瘤、嚴重感染、肝腎功能不全、心腦血管疾病等。卵巢癌組平均年齡(42.37±6.16)歲，TNM I、Ⅱ期共39例，Ⅲ、Ⅳ期共54例，病理學分類，低分化腺癌46例，黏液性囊腺癌38例，漿液性囊腺癌9例。良性卵巢腫瘤組患者平均年齡(43.05±5.89)歲，病理學分類，卵巢纖維瘤28例，成熟畸胎瘤12例，黏液性囊腺瘤5例，漿液性囊腺瘤7例。同時選取同期我院門診體檢部檢查結果正常的成年女性為對照組，共50例，平均年齡(41.62±6.32)歲，三組受試者年齡對比差異無統計學意義(P>0.05)。

2 方 法 所有受試者均于清晨采集空腹靜脈血2～5 ml，室溫下靜置30 min后，取血清于離心管，TGI-16型高速離心機(上海醫用分析儀器廠)3000 r/min離心15 min，取上層液，保存于-20℃低溫冰箱(日本三洋電器股份有限公司)待檢。采用羅氏全自動電化學發光免疫分析儀cobas e 601及儀器配套試劑檢測血清CAl25及HE4水平，ELISA法檢測MMP-10水平，檢測試劑盒分別購自中國羅氏以及北京利德曼公司，操作流程嚴格按照說明書執行。

3 陽性界值判斷標準 CAl25>35 U/ml、HE4>150 pmol/L[7]、MMP-10>792 pg/ml[8]為陽性，a表示真陽性，b表示假陽性，c表示假陰性，d表示真陰性，靈敏度=a/a+c，特異度=d/b+d，陽性預測值=a/a+b，陰性預測值=d/c+d。

結 果

1 血清CA125、HE4、MMP-10以及聯合檢測在各期卵巢癌的陽性檢出率 見表1。聯合檢測在卵巢癌TMN分期I、Ⅱ期組、Ⅲ、Ⅳ期組的陽性檢出率均高于單獨檢測。

表1 血清CA125、HE4、MMP-10以及聯合檢測在各期卵巢癌的陽性檢出率對比[例(%)]

2 各組血清CA125、HE4、MMP-10對比 見表2。CA125、HE4、MMP-10在各組組間均有統計學差異(P<0.05)，卵巢癌組患者血清CA125、HE4、MMP-10水平明顯高于卵巢良性腫瘤組和健康對照組(P<0.05)，卵巢良性腫瘤組患者CA125、HE4、MMP-10高于健康對照組(P<0.05)。

3 CA125、HE4、MMP-10以及聯合檢測在卵巢癌早期診斷的效能分析 見表3。單獨CA125、HE4、MMP-10診斷卵巢癌的靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值、準確度、陽性似然比均低于聯合檢測，陰性似然比均高于聯合檢測。

表2 各組血清CA125、HE4、MMP-10對比

注：與對照組對比，*P<0.05；與卵巢良性腫瘤組對比，△P<0.05；與卵巢癌組對比，▲P<0.05

表3 A125、HE4、MMP-10以及聯合檢測在卵巢癌早期診斷的效能分析(%)

4 血清CA125、HE4、MMP-10以及聯合檢測診斷卵巢癌的ROC分析結果 見圖1。以病理結果為診斷卵巢癌的金標準，ROC分析CA125、HE4、MMP-10、聯合檢測診斷卵巢癌的AUC分別為：0.687(95%CI:0.027～1.384)、0.721(95%CI:0.635～9.034)、0.759(95%CI:0.027～13.057)、0.895(95%CI:0.034～6.314)，聯合診斷效能最高。

圖1 CA125、HE4、MMP-10以及聯合檢測診斷卵巢癌的ROC圖

討 論

CA125是臨床廣泛應用于早期篩查卵巢癌的TM之一，但是CA125對早期卵巢癌的診斷缺乏特異性，在診斷卵巢癌的靈敏度和特異度不高，易造成誤診，研究[9]顯示Ⅰ期卵巢癌CA125陽性檢出率僅50%，Ⅱ～Ⅳ期可達90%～94%。本研究顯示CA125在卵巢癌和卵巢良性腫瘤組表達水平明顯上調，且組間差異具有統計學意義，提示CA125可用于鑒別診斷卵巢癌，但是在卵巢癌早期陽性檢出率僅為30.77%，診斷卵巢癌的靈敏度、特異度分別為52.06%、72.63%，ROC曲線下面積為0.687，在三項指標中診斷價值較低。

HE4是蛋白酶抑制劑家族成員之一，具有免疫保護作用。在正常組織中不表達或低表達，而在組織癌變時可出現高度表達，現已有大量研究證實HE4與卵巢癌、子宮內膜癌、肺癌、膀胱癌等腫瘤有著密切的關系[10]，本研究卵巢癌組患者血清HE4水平顯著高于卵巢良性腫瘤組和正常對照組，診斷卵巢癌的敏感度和特異度均高于CA125，AUC為0.721，說明HE4可用于輔助CA125診斷卵巢癌，提高診斷效果。

MMP-10又名基質降解素或間質溶解素，是基質金屬蛋白酶家族中重要成員，與結腸癌、食道癌、泌尿系統腫瘤、肺癌、乳腺癌和頭頸部腫瘤等多種腫瘤的發生和轉移相關。王春紅等[8]人研究顯示，卵巢癌患者血清MMP-10水平明顯高于良性卵巢腫瘤組和常對照組，診斷卵巢癌的AUC達0.826，本研究結果顯示，MMP-10診斷卵巢癌I、Ⅱ期的陽性檢出率達69.23%，靈敏度和特異度分別為72.37%、82.25%，AUC為0.759，與前人研究結果基本一致，說明MMP-10對卵巢癌的診斷和鑒別價值較高。

從目前卵巢癌TM的相關研究來看，無論哪一種TM均無法達到較高的敏感度和特異度，對卵巢癌病情程度、進展、分期的檢測均不理想，且單一檢測容易導致漏診或誤診，而聯合檢測可實現單獨檢測優勢互補，是提高卵巢癌診斷準確性的有效手段，從特異度和靈敏度來看均高于單獨檢測，而且也是鑒別卵巢癌病理分型，預后判斷的有效指標。因此多種TM聯合檢測成為卵巢癌早期診斷研究的重點。本研究結果顯示聯合檢測血清CA125、HE4、MMP-10水平有助于提高卵巢癌早期(I、Ⅱ期)的陽性檢出率，且聯合診斷卵巢癌的AUC最高。

綜上，我們的研究認為聯合檢測血清CA125、HE4、MMP-10水平對診斷卵巢癌具有較高的價值和臨床意義，對卵巢癌的預防、治療、預后也有重要的作用，值得在臨床推廣。