A型肉毒毒素對減輕額部術后瘢痕增生的臨床研究*

陶 諫，劉 賓，汪 陽，崔 鑫，韓 悅

西安市中心醫院燒傷整形外科(西安710003)

主題詞 瘢痕 肉毒桿菌毒素類， A型 額

面部的創傷或手術常會留下明顯的瘢痕，而后期瘢痕增生會嚴重影響患者的美觀及心理，這也是整形外科醫師經常面臨的困擾之一。面部瘢痕的產生與傷口愈合過程中創緣兩側局部的張力有著密切的關系。在皮膚切口愈合過程中，周圍肌肉反復收縮牽拉引起的微創傷可誘發持續的炎癥反應和增強的生化代謝過程，導致細胞外膠原蛋白和黏多糖的過度沉積，從而引起瘢痕的過度增生以及色素沉著[1]。為了減少傷口愈合過程中局部的張力，在整形外科手術中，面部切口常被設計為與皮膚靜息張力線一致，并輔以局部減張縫合，然而這些措施也僅能部分減少傷口愈合過程中所受的張力。肉毒素A(BTXA)作為一種研究和應用廣泛的生物制劑，治療范圍已深入臨床各個領域，包括耳鼻喉、神經科、疼痛科、整形美容外科等。其化學去神經作用，使肌纖維不能收縮，進一步導致肌肉組織變軟萎縮[2]，從而降低創緣兩側因局部肌肉收縮而產生的張力。因此，我們本次研究的目的是觀察早期肉毒素A局部注射對降低面部瘢痕增生的效果。

對象與方法

1 研究對象 臨床病例選擇:在因額部包塊而要求整形手術的病人當中選擇出40例例試驗者，男女隨機，且滿足以下條件：年齡滿18周歲；未懷孕，且在治療期間亦無懷孕計劃；不處在哺乳期；無放療或化療史，無血液性疾病、神經運動性疾病史；無瘢痕疙瘩病史。其中治療組20例，男8例，女12例，年齡19～45歲 。 對照組20例，男7例，女13例，年齡22～48歲。

2 方 法

2.1 試驗前準備。應向治療組告知：①本次試驗性治療的目的并不是使瘢痕消失，而是盡可能改善瘢痕外觀，使其較前不明顯；②肉毒素A在臨床的安全性已得到充分證實，但將其運用于抗瘢痕治療尚處于研究階段，雖然理論上可行，且國外資料報道其有效性在動物及人類得到證實，但考慮人種差異等多種因素，不保證本次試驗的有效性；③術后患者可能出現面部表情不對稱，少數情況由于毒素向臨近組織擴散，可造成局部反應和并發癥，例如：局部水腫和瘀斑，上瞼下垂，眼瞼閉合不全，表情不自然，頭痛，額部緊繃感，鄰近部位皺紋加深，眉下垂等。這些反應常在治療后1～7 d 出現，一般在1～6 周后逐漸消退；④留存患者的詳細個人資料、面部瘢痕照片以及相關數據，包括：瘢痕在面部的位置、長度、寬度、顏色、質地、高出皮面的程度，有無瘙癢等。

2.2 額部整形手術切口縫合后局部注射肉毒素。① 藥品準備：肉毒素A(蘭州生物制品研究所) 須保存在- 5～- 20 ℃的環境中，使用前現場配制，以生理鹽水將其稀釋至1 U/0.1ml，配制后24 h內使用。②術前囑患者收縮腫物周圍肌肉，并記錄肌肉收縮時的牽拉方向以及肌肉主體的走行方向；在創面雙側切緣周邊皮下潛行游離1.0～1.5 cm，直至切緣能無張力對合。以5-0可吸收線縫合皮下，5-0尼龍線間斷縫合皮膚。除了前述的皮下潛行分離法降低張力外，不再采用其他的外科技巧來減少切緣張力；縫合完畢之后，治療組采用胰島素注射器(針頭規格為1-ml，8-ml，30-G)來進行肉毒素A的注射：沿切口長軸直線注射，每厘米切口約給予1.5 U，每間隔1 cm注射一次，針頭的進針位置應離切緣3～4 mm，注射層次為切口周圍的特定的肌肉組織，記錄每位患者的藥品用量。術后局部進行冰敷，以減輕切口水腫及紅斑。對照組僅予以注射相應量的生理鹽水。(所有40名患者手術均由同一名整形外科醫生和助手完成)。③術后48 h對治療組進行再次評估，觀察切口周圍肌肉麻痹程度，對于仍存在少量肌肉收縮的病例，局部追加相應的0.5 U的肉毒素 A治療。④術后7 d予以拆除面部縫線。

3 觀察項目

3.1 首次隨訪為術后48 h，如前所述，除了對治療組個別患者追加肉毒素A外，還應記錄患者有無出現表情不對稱、上瞼下垂等并發癥。

3.2 隨訪區間為12個月，在前兩個月，每兩周隨訪一次；隨后4個月中，每月隨訪一次；之后每兩月隨訪一次。每次隨訪應記錄瘢痕寬度、突出皮面程度、與周圍皮膚顏色差別，以及癱瘓肌肉質地和收縮性的恢復程度等，并記錄治療組切口周圍肌肉恢復活動的最早時間，并追加相應劑量的肉毒素A，以確保在隨訪期間，治療組切口周圍肌肉處于麻痹狀態，從而達到切緣張力的最小化。

3.3 對患者進行為期1年的隨訪，以最后一次隨訪的瘢痕資料為評價依據，使用患者瘢痕評估量表(PSAS)，溫哥華瘢痕量表(VSS)，以及由4位經驗豐富的醫學專家組成的獨立的評估者使用具有標準化照片的視覺模擬量表(VAS)對術后切口疤痕進行評估打分。

結 果

在本研究中的40例患者中，4例患者失訪，治療組及對照組各2例，36例患者完成隨訪。并發癥方面，除1例治療組患者在局部注射肉毒素A后出現輕度上瞼下垂，未經特殊處理自行恢復外。其余患者沒有出現其他并發癥或發生不良反應。患者瘢痕評估量表(PSAS)分為四級(非常不滿意、不滿意、滿意、非常滿意，由患者本人完成。在本研究中，治療組的平均分值為(8.21±0.14)，對照組的平均分值為(7.89±0.17)，兩組比較無統計學差異(P>0.05)。溫哥華瘢痕量表(VSS)分為五級(色澤、血管分布、厚度、柔軟度、攣縮)，由1名經驗豐富的整形外科專家完成。在本研究中，治療組的平均分值為(1.21±0.25)，對照組的平均分值為(4.19±0.14)，兩組平均分值比較具有統計學差異(P<0.05)。視覺模擬量表(VAS)由4位經驗豐富的整形外科專家組成的獨立評估者，以最后一次隨訪的標準化術后1年瘢痕照片，對術后切口瘢痕進行評估打分。 肉毒素A局部注射組平均VAS分值為(8.44±0.23)，對照組VAS平均分值為(4.56±0.18)，兩者平均分值比較具有統計學差異(P<0.05)。見表1。

表1 治療組及對照組PSAS、VSS、VAS評分比較(分)

討 論

手術或外傷后的瘢痕一直是外科醫生面臨的難題，而對外觀的影響明顯的面部瘢痕則受到了更多的關注。對于顏面部位的瘢痕，臨床上有多種方法用于改善這一問題。皮質類固醇藥物的局部注射療法目前仍很常見[1]，但遠期觀察表明，愈合后局部皮膚可能表現為變薄、萎縮、毛細血管擴張以及發紅，因此仍不能作為理想的抗瘢痕療法。其余的抗瘢痕療法還包括壓力療法、放射性治療、超聲療法、以及局部應用硅酮藥物等[3-4]，盡管能部分改善瘢痕狀況，但并不能預防由于肌肉牽拉所致的瘢痕增寬這一病理過程，因此總的效果仍不十分理想[5]。

在傷口愈合過程中，固定是一項基本的治療原則。使用諸如石膏、繃帶等各種固定方法的最終目的都是為了給傷口愈合提供一個穩定的外部環境。 面部瘢痕的產生與傷口愈合過程中創緣兩側局部的張力有著密切的關系，而張力是決定瘢痕最終外觀形態的重要因素之一。肉毒素可以作用于膽堿能運動神經末梢，通過拮抗鈣離子的作用，干擾乙酰膽堿從運動神經末梢的釋放，這種去神經化作用在注射治療后可維持2～6個月[6]，從而可以大大降低肌肉收縮而產生的牽拉張力。從另外一個角度來理解，這種降低傷口局部肌肉的牽拉張力的效果，為傷口無張力愈合提供了良好的 “制動”環境。2000年Gassner等以獼猴為實驗對象，人為制造額部切口，實驗組在切口縫合前予以局部注射肉毒素A，對照組予以注射生理鹽水，結果顯示，實驗組切口愈合外觀明顯優于對照組。2006年，該研究小組在人體上進行相同的試驗并取得了類似的效果[7]。

在本研究中，我們選擇了40例擬行手術切除的額部皮下腫物患者，進行隨機對照試驗研究。在由患者本人完成的瘢痕評估量表(PSAS)中，治療組的平均分值為8.2，對照組的平均分值為8.1，二者無明顯統計學差異(P>0.05)。分析治療組與對照組無明顯統計學差異的原因為：本組試驗對象均為無菌手術切口，且切口周圍無明顯組織缺損，此類傷口愈合后瘢痕相對較不明顯。而患者瘢痕評估量表僅分為四級，因此不能較好的體現治療組與對照組瘢痕間的差異。溫哥華瘢痕量表(VSS)評分結果由1名經驗豐富的整形外科專家完成。在本研究中，治療組的平均分值為(1.21±0.25)，對照組的平均分值為(4.19±0.14)，兩者平均分值比較具有明顯統計學差異(P<0.05)，結果提示額部手術切口局部肉毒素注射可以改善傷口的美容效果。視覺模擬量表(VAS)是一種有效的瘢痕增生程度評判方法[8]，在本試驗中，通過對術后切口疤痕進行評估打分，肉毒素A局部注射組平均VAS分值為(8.44±0.23)，對照組VAS平均分值為(4.56±0.18)，二者平均分值具有明顯統計學差異(P<0.05)。這一結果提示，手術切口局部即時的肉毒素A注射治療，可以有效減輕額部手術切口的瘢痕增生程度。

關于肉毒素局部用量問題，目前肉毒素A額部肌肉治療劑量通常為每注射部位1.5～5 U[9-10]。本組采用每厘米切口約給予1.5 U，每間隔1 cm注射一次，治療組患者基本可以達到較好的松弛切口周圍肌肉的效果。對于仍存在少量肌肉收縮的病例，術后48 h后局部每點追加0.5 U的肉毒素A后也可以達到較滿意的效果。當然，對于單純用于限制面部表情肌活動來說，在不超過1 U/kg總用量的前提下，對于額部肌肉較發達的患者，適當提高每注射點的肉毒素A劑量也是安全和有效的。

本研究表明，通過抑制肌肉收縮而降低傷口周圍張力，注射小劑量肉毒素A可以降低瘢痕增生的程度。因此，對于美容要求高的患者，在經驗豐富的整形外科醫生的操作下，額面部術后傷口局部小劑量注射肉毒素A可以達到減輕傷口縫合后瘢痕的效果。