肝癌切除術后檢測D-二聚體及纖維蛋白原降解產物變化對深靜脈血栓形成預防意義研究

王學智，張 斌，賴全友，王德盛Δ

1.空軍軍醫大學西京醫院肝膽外科(西安710032)，2.陜西正和醫院普外科(西安710032)

主題詞 肝腫瘤 深靜脈血栓形成 D-二聚體 纖維蛋白原降解產物 快速康復外科

靜脈血栓栓塞癥(Venous thromboembolism，VTE)是腫瘤的重要并發癥之一，發生率為4%～20%，也是導致腫瘤患者死亡的原因之一[1]，嚴重影響患者的治療效果。為指導防治，現回顧性分析西京醫院肝膽外科2015年1月1日至2017年6月30日381例肝癌患者手術前后D-Di及FDP的變化。

資料與方法

1 一般資料 本次研究的患者共381例，發生DVT病人7例，發生率為1.8%。將發生DVT的病人設為A組，將無DVT病人符合研究條件的68例病人設為B組。A組入組標準：本研究中所有發生DVT的病人。B組入組標準：術后觀察時間內未死亡；臨床觀察資料完整。A組患者7例，男性6例，女性1例，平均年齡(54±10)歲，合并肝炎肝硬化6例；術后發生髂外靜脈血栓2例，小腿肌靜脈間血栓5例；所有病人均伴有下肢腫脹，但無下肢疼痛不適，行B超檢查時發現深靜脈血栓，其中發生在術后第2天1例，術后第5天2例，術后第7天1例，術后第8天2例，術后第10天1例。B組患者共68例，男性53例，女性15例，平均年齡(53±10)歲，合并肝炎肝硬化56例。兩組病人在性別、年齡、手術時間及合并肝炎肝硬化情況的差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究中應用Caprini模型對兩組病人進行VTE風險評估，A組4分1例，≥5分6例；B組4分7例，≥5分61例(4分為中危，≥5為高危)。

2 研究方法 對兩組患者主要凝血指標中的D-Di及FDP在術前、術后第1天、第3天及第5天的變化進行回顧性分析比較。D-Di及FDP的參考值分別為：D-Di<0.6 mg/L，FDP<5.0 μg/ml。為明確血小板在治療中對觀察指標的影響，對研究組患者同期的血小板也進行分析處理。

3 臨床治療情況 本研究中所有患者圍手術期處理均采用快速康復外科(ERAS)理念。主要治療特點為：手術為開腹或腹腔鏡肝部分切除術，術后采用多模式鎮痛，清醒后即開始床上主動屈膝屈踝活動，并行下肢按摩護理，6 h后下地活動，以后每天逐步增加活動時間，達到出院時每天活動6～7 h。所有病人最終均康復出院，發生DVT病人院外繼續服用利伐沙班抗凝，無死亡病例。A組平均手術時間(207±100)min，B組平均手術時間(172±76)min。A、B兩組手術時間比較差異無統計學意義(t=1.125，P=0.264)。

結 果

兩組患者術后D-Di及FDP的值均較術前升高。兩組的D-Di值在術后第1、3、5天均持續升高，但B組升高的幅度低于A組的半數。A組的FDP值術后第1、3、5天持續升高；B組的FDP在術后第1天達到高峰，之后開始波動式下降。兩組觀察指標FDP的組間、時點間的效應差異及組間時點間的交互效應差異均無統計學意義(P>0.05)，而兩組觀察指標D-Di的組間、時點間的效應差異及組間時點間的交互效應差異均有統計學意義(P<0.001)，見表1，表2。為明確肝硬化患者血小板變化對血栓形成有無影響，對兩組患者術前及術后PLT指標進行比較分析，見表3。(PLT的參考值125～350×109/L)。結果顯示：A組患者的血小板數值均低于正常值，均低于B組，組間和時點間的差異有統計學意義(P<0.05)，而組間時點間的交互效應差異無統計學意義(P>0.05)。提示血小板變化對血栓的形成無明顯影響。

表1 兩組患者術前及術后D-Di指標比較

表2 兩組患者術前及術后FDP指標比較

表3 兩組患者術前及術后PLT指標比較

討 論

VTE包括肺血栓栓塞癥(Pulmonary thromboembolism，PE)和DVT，是外科手術常見的并發癥，如無預防措施，普通外科手術患者DVT發生率為10%～40%；VTE發生率與手術復雜程度及時間長短相關，脾臟切除術、肝臟手術和胰腺手術較高[2]。Kok[3]報道在癌癥患者中，VTE發生率為9.9‰，特別是在肝臟、胰腺和肺癌患者中。惡性腫瘤患者多有凝血機制異常，表現為FDP增高、血小板增多、纖維蛋白的溶解等，腫瘤患者發生VTE的風險較非腫瘤患者至少增加4～6倍，并導致其生存率顯著下降[1]。單文剛等[4]報道：原發性肝癌切除術后易伴發VTE，發生率8.87%。本研究中肝癌術后DVT發生率為1.8%。

D-二聚體是交聯纖維蛋白經纖維蛋白溶解酶水解所產生的一種特異性降解產物，是反映血液高凝狀態和血栓性疾病有價值的指標，D-二聚體升高提示體內繼發性纖溶性增強和凝血酶增多，可以作為體內血栓前狀態和血栓形成的分子標志物之一。因D-二聚體的敏感性較高，特異性差，目前認為D-二聚體(D-Di)及纖維蛋白原降解產物(FDP)是較為準確的指標。吳為民等[5]報道，腹部惡性腫瘤患者術前D-二聚體明顯高于非腫瘤患者，因D-二聚體的敏感性較高，特異性差，目前認為D-二聚體及纖維蛋白原降解產物聯合監測是較為準確的指標。王莉等[6]認為：惡性腫瘤可引起凝血機制的異常，引起血漿D-二聚體和FDP水平的升高，尤以肝癌和急性白細胞最為顯著。本研究中肝癌術后兩組病人的D-Di都升高，但血栓組升高的幅度更大，血栓組術后3 d升高到正常35倍，無血栓組升高僅11倍，血栓組術后5 d時高達43倍，無血栓組僅約17倍；而FDP在術后第1天升高達5倍以上，血栓組之后持續升高，而非血栓組波動時下降。雖然深靜脈血栓形成的診斷和治療指南[7]建議D-二聚體檢測陰性者可排除血栓，陽性者可行進一步超聲檢查，但肝癌患者術后D-Di均增高，特異性不強，應結合D-Di及FDP的變化趨勢進行判斷，若兩者術后均呈持續上升態勢，要警惕DVT發生，盡快行超聲檢查。

急性下肢DVT主要表現為患肢突然腫脹、疼痛等，體檢患肢呈凹陷性水腫，軟組織張力增高，皮溫增高，在小腿后側和(或)大腿內側、股三角區及患側髂窩有壓痛。血栓位于小腿肌肉靜脈叢時，Homans癥和Neuhof癥呈陽性[7]。臨床上出現這些表現的病人較易診斷，但大部分病人實際表現不典型，本研究中7例血栓病人均無典型臨床癥狀，僅伴有下肢腫脹，有6例是在術后5天后出現的，1例在術后第2天就被發現，故結合D-Di、FDP變化及下肢腫脹表現盡早行超聲多普勒檢查檢查簡便、經濟、有效。

DVT形成后將帶來不良愈后，做好預防十分重要。Abdel-Razeq等[8]分析200例VTE患者，發現約73.5%未提供任何預防措施，認為預防使用抗凝劑可降低高危患者的VTE發生率。單文剛等[4]認為，低分子肝素預防原發性肝癌切除術后VTE療效確切且安全。Kim 等[9]認為肝臟腫瘤術后延長使用抗凝藥物預防VTE安全有效。Ejaz等[10]提出在肝切除術后90 d內VTE是常見的，而且大多數發生在接受最佳臨床預防的患者中。中華醫學會外科學分會推薦使用Caprini模型對普通外科病人進行VTE風險評估，計算病人的風險評分，判斷病人的風險等級；對于高危患者(≥5分)，無預防措施時，VTE基線風險為6%，建議：肝臟外科手術，除伴有出血性疾病或明顯正在出血的病人外，應在充分評估出血風險的基礎上，考慮應用VTE藥物預防措施[2]。原發性肝癌是目前我國第4位常見惡性腫瘤及第3位腫瘤致死病因，外科治療是肝癌病人獲得長期生存最重要的手段，主要包括肝切除術和肝移植[11]。目前肝癌切除已經達到精準切除的水平，為減少和控制術中出血，我們在肝癌切除術中常規應用控制性低中心靜脈壓技術。本研究中對所有患者采用Caprini模型評分，血栓組14%為4分，非血栓組12%為4分，其余均≥5分，但術中常規行中心靜脈置管測壓補液，增加了2分危險，致使所有患者均為高危患者，增加了DVT的風險。多數專家[12]認為血小板計數≤50×109/L的患者不推薦使用抗凝藥物；血小板計數為 50×109/L～100×109/L謹慎使用。肝癌術后最嚴重的并發癥為大出血，且多合并肝硬化脾亢，應用藥物預防DVT利弊極難權衡。除藥物外還有穿彈力襪、間歇充氣壓力泵機械預防方法，但由于費用及適應癥原因，不易推廣。近年來快速康復外科理念(ERAS)在肝癌治療上廣泛應用，明顯降低并發癥發生率[13-15]，我科采用ERAS對肝癌手術病人行圍手術期管理，效果顯著，肝癌術后DVT發生率僅為1.8%。

綜上所述，作者認為手術治療的肝癌病人均應視為VTE高危病人，由于藥物預防對術后大出血的風險不易把控，普及需要過程，建議采用ERAS進行圍手術期處理，減少高危因素，同時動態檢測D-Di及FDP的變化趨勢，對于出現下肢腫脹，排除低蛋白原因的病人，及時行超聲檢查，及早發現DVT并及時治療，可降低肝癌術后DVT并發癥風險。