卡托普利和氯沙坦治療兒童頻復發腎病綜合征的療效

黃可 劉日陽

1惠州市婦幼保健計劃生育服務中心兒科（廣東惠州516001）；2惠州市中心人民醫院兒科（廣東惠州516001）

原發性腎病綜合征（primary nephrotic syn?drome，PNS）是兒童常見的腎小球疾病，臨床上≥85%PNS患兒對激素治療敏感，非頻復發患兒僅用激素即可獲病情緩解，但有25%～43%為頻復發（FR）或激素依賴（SD）。由于長期或反復使用激素可能會導致肥胖、生長抑制、高血壓、糖尿病、骨質疏松、白內障等諸多副作用，對這些頻復發或激素依賴的患兒常需加用或改用免疫抑制劑治療，而免疫抑制劑也可引起嚴重的不良反應［1］。近年來的研究發現，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑（ARB）在減輕蛋白尿、控制血壓、保護腎臟功能、促使病情緩解方面療效明顯。目前國內ACEⅠ和ARB類藥物已較成熟應用于治療成人慢性腎臟疾病，但兩類藥物分別應用于治療兒童FRNS進行療效比較的研究不多。卡托普利、氯沙坦分別為臨床常用ACEI與ARB類藥物，本研究旨在觀察分別加用卡托普利和氯沙坦輔助治療兒童FRNS，與單用基礎治療在改善蛋白尿、控制血壓、降低血脂、保護腎臟方面的療效進行比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月至2017年12月在惠州市第一婦幼保健院和惠州市中心人民醫院兒科診斷為頻復發腎病綜合征（FRNS）的患兒60例，其中男32例，女28例。隨機分為卡托普利組、氯沙坦組和對照組。卡托普利組男11例，女9例，年齡（5.2±1.3）歲；氯沙坦組男11例，女9例，平均（5.4±1.1）歲；對照組男10例，女10例，平均（5.3±1.2）歲。3組患兒一般資料具有可比性，差異均無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 診斷標準 60例FRNS患兒診斷均符合2009年中華醫學會兒科分會腎臟學組制定的兒童常見腎臟疾病診治循證指南（一）：激素敏感、復發/依賴腎病綜合征診治循證指南（試行）［2］中關于FRNS診斷標準：復發：連續3天，晨尿蛋白由陰性轉為（+++）或（++++），或24 h尿蛋白定量≥50 mg/kg或尿蛋白/肌酐（mg/mg）≥2.0；頻復發：指腎病病程中半年內復發≥2次，或1年內復發≥3次。入組前未使用任何ACEⅠ或ARB類藥物；獲得患兒監護人知情同意。排除以下情況：（1）合并感染或多器官功能障礙；（2）高血鉀（血鉀≥5.5 mmol/L）；（3）急性腎功能不全或急性腎衰竭（SCr＞256 mmol/L）；（4）雙側腎動脈狹窄。

1.3 治療方法 所有患兒均予基礎治療（標準激素方案加免疫抑制劑），卡托普利組加卡托普利1 mg/（kg·d），2次/d；氯沙坦組加氯沙坦0.8 mg/（kg·d），1次/d；對照組僅予基礎治療。療程均為12周。

1.4 觀察指標 觀察3組患兒治療前后相關臨床及生化指標：血壓、24 h尿蛋白定量（DPL，g/24 h）、血鉀、血漿白蛋白（Alb，g/L）、血肌酐（Scr，mol/L）、肌酐清除率（Ccr，mL/min）、尿素氮（BUN，mmol/L）、血、尿β2?微球蛋白（β2?MG，μg/L）、血脂相關指標：總膽固醇（TC，mmol/L）、甘油三酯（TG，mmol/L）的變化情況，進行統計學分析。統計治療期間刺激性干咳、血管神經性水腫等藥物不良反應的發生率。

1.5 統計學方法 采用SPSS 19.0統計軟件，計量資料±s表示，兩組間均數比較采用t檢驗，多組間均數比較采用單因素方差分析，計數資料組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 治療前3組基本資料見表1，3組監測指標基礎值具有可比性，經方差分析，組間差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 3組患兒基本資料Tab.1 Basic data of 3 groups of children ±s

表1 3組患兒基本資料Tab.1 Basic data of 3 groups of children ±s

指標收縮壓/mmHg舒張壓/mmHg平均動脈壓/mmHg DPL/g。（24h）-1 SCr/μmol.L-1校正CCr/ml.min-1 K+/mmol.L-1卡托普利組103.58±9.73 68.15±6.88 80.35±7.68 2.36±1.84 40.25±13.58 102.82±30.78 4.41±0.82氯沙坦組103.12±8.06 68.92±6.22 78.41±5.99 2.11±1.94 32.32±12.04 111.96±45.53 3.93±0.62對照組105.65±10.05 68.15±13.36 81.24±11.95 1.55±1.24 31.31±18.34 111.14±42.95 3.83±0.57 F值0.24 0.11 0.13 0.47 1.01 2.03 0.45 P值0.78 0.95 0.92 0.63 0.34 0.17 0.65

2.2 血壓變化 治療后卡托普利組、氯沙坦組的收縮壓與對照組比較有顯著差異（P＜0.05），卡托普利組、氯沙坦組舒張壓及平均動脈壓與對照組比較差異均無統計學意義（P＞0.05），對照組收縮壓、舒張壓、平均動脈壓治療前后變化不顯著。見表2。

2.3 24 h尿蛋白定量及尿β2?MG水平變化 至觀察終點卡托普利組、氯沙坦組和對照組24 h尿蛋白定量均較治療前明顯下降，其中卡托普利組、氯沙坦組較對照組下降更顯著（P＜0.05）；治療終點卡托普利組、氯沙坦組尿β2?MG均較治療前明顯下降（P＜ 0.05），且2組尿β2?MG均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.4 臨床生化指標的變化 至治療終點，3組血鉀、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、肌酐清除率（Ccr）均在正常范圍內。治療后各組血Alb、β2?MG、TC、TG等指標明顯改善，卡托普利組和氯沙坦組與對照組比較差異有顯著性（P＜0.05）。

2.5 不良事件發生情況 卡托普利組有1例患兒出現輕微干咳，可忍受，對日常生活影響不大，未出現血管性水腫、皮疹等其他不良反應。

表2 治療前后3組患兒的血壓變化Tab.2 Blood pressure changes in 3 groups of children before and after treatment ±s

表2 治療前后3組患兒的血壓變化Tab.2 Blood pressure changes in 3 groups of children before and after treatment ±s

組別卡托普利組氯沙坦組對照組時間點0周12周0周12周0周12周收縮壓/（mmHg）103.02±9.11 94.03±6.12※103.13±7.99 93.28±6.73※105.64±10.01 100.45±6.38△舒張壓/（mmHg）67.74±6.68 60.98±5.73△68.79±6.21 62.16±4.74△68.44±13.14 66.08±5.26△平均動脈壓/（mmHg）79.56±6.89 72.87±5.46※80.68±6.77 74.01±5.54※81.02±12.71 77.85±5.42△

3 討論

據國內統計，PNS在因泌尿系統疾病住院患兒中較常見，是一組由于腎小球基底膜通透性增高，導致血漿內大量蛋白質從尿中丟失的臨床綜合征，主要臨床表現有大量蛋白尿、低白蛋白血癥、高脂血癥和水腫。兒童PNS中FR的治療問題一直是臨床醫師相當棘手并亟待解決的難題和挑戰，目前針對FRNS患兒的治療主要包括：（1）基礎治療：即激素聯合免疫抑制劑治療；（2）非特異性治療：減輕尿蛋白、控制血壓、保護腎臟、延緩腎損傷持續進展。任何能夠減少蛋白尿的干預措施都有利于延緩慢性腎臟病的進展。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEⅠ）或血管緊張素受體阻滯劑（ARB）約能降低尿蛋白的30%，并顯著延緩肌酐倍增（DSC）時間及終末期腎病（ESRD）進展［3］，具有腎臟保護作用。

表3 治療前后3組患兒尿DPL及尿β2?MG水平變化Tab.3 Changes of urinary DPL and urine beta 2?MG levels in 3 groups before and after treatment x ± s

表4 治療前后3組血生化指標的變化Tab.4 Changes of blood biochemical indexes in 3 groups before and after treatment ±s

表4 治療前后3組血生化指標的變化Tab.4 Changes of blood biochemical indexes in 3 groups before and after treatment ±s

組別卡托普利組氯沙坦組對照組時間點0周12周0周12周0周12周血鉀（mmol/L）4.4±0.8 4.3±0.5 3.9±0.6 4.3±0.3 3.8±0.5 4.2±0.4血β2?MG（μg/mL）4.8±1.5 1.3±0.5 4.6±3.4 1.2±0.7 4.4±5.3 1.8±0.5血BUN（mmol/L）16.1±4.4 3.4±1.4 16.6±5.5 3.9±1.1 17.1±6.5 5.2±1.8 Scr（μmol/L）40.2±13.5 45.0±7.0 31.9±12.0 36.9±8.0 30.3±18.3 32.4±6.8 Ccr（mL/min）102.82±30.78 93.92±23.78 111.96±45.53 102.16±37.53 111.14±42.95 101.24±35.85 Alb（g/L）22.8±5.4 46.7±8.2 23.3±3.8 45.9±8.9 23.7±2.2 35.6±3.3 TC（mmol/L）10.78±1.55 3.25±1.35 10.66±1.79 3.33±1.41 10.55±2.14 4.99±2.03 TG（mmol/L）4.57±1.23 1.49±1.38 4.73±1.32 1.50±1.34 4.88±1.41 2.43±1.13

在腎病進展過程中，腎臟局部腎素?血管緊張素系統（renin?angiontensin system，RAS）發揮著主要作用，其活性呈上調狀態。作為RAS的主要效應分子之一，AngⅡ可通過以下途徑造成腎臟損害：（1）通過血流動力學作用使血壓上升、腎小球毛細血管壓上升和濾過膜通透性增加致蛋白尿等而促進腎小球硬化及腎間質纖維化；（2）通過非血流動力學作用如上調轉化生長因子?β（TGF?β）水平、增加細胞外基質合成和誘導具有腎毒性的氧自由基產生而促進細胞增生、組織重塑，從而加重蛋白尿促使病變進展。因此，阻斷或降低RAS的活性已成為延緩多種腎病進展的重要手段［4］。

血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEⅠ）和血管緊張素受體阻滯劑（ARB）作為RAS阻斷劑代表藥物，最初作為降壓藥物被應用于臨床，但近年來的研究發現，其能較成功得控制血壓及降低尿蛋白，具有保護腎臟，延緩腎病進展的作用。基礎和臨床研究結果顯示ACEⅠ和ARB對腎臟的保護作用主要表現在以下幾個方面［5］：（1）控制血壓，減少尿蛋白；（2）減少AngⅡ的生成和抑制緩激肽降解，相對擴張腎小球出球小動脈，降低腎小球球內壓，從而減輕腎小球高濾過；（3）減少足細胞凋亡；（4）抑制腎組織局部炎癥因子的生成，減輕腎臟細胞的肥大和增殖并減少細胞外基質的生成；（5）抑制局部成纖維細胞和巨噬細胞的活化，減少TGF?B的表達，延緩腎間質纖維化。章曉燕［6］等研究ACEⅠ和ARB單藥及聯合治療對慢性腎臟病患者腎素?血管緊張素系統表達的影響的結果顯示：未發現聯合治療組優于ACEⅠ組和ARB組，ACEⅠ組減少CKD患者24 h蛋白尿效果稍優于ARB組，可能于2種藥降蛋白尿的起效時間不同相關。廖欣等［7］研究福辛普利（Fos）治療慢性腎臟病（CKD）兒童對尿蛋白和血壓的影響，結果顯示Fos中、低劑量2個治療組患兒尿蛋白定量均有明顯下降，但尿蛋白的下降與血壓無直接相關關系，Fos具有降低高血壓的作用，但不會導致正常血壓的顯著變化，認為Fos治療兒童CKD更依賴于其獨立的非血流動力學的腎臟保護作用。

國外研究［8］報導：ACEⅠ和ARB可降低蛋白尿和控制血壓，氯沙坦和依那普利治療可使尿蛋白分別下降30.0%和40.5%，耐受性較好，氯沙坦較依那普利不良反應少。本研究分卡托普利組、氯沙坦和對照組治療兒童FRNS，觀察結果顯示，3組患兒治療后24 h尿蛋白定量及尿β2?MG均較治療前下降，卡托普利組、氯沙坦組的下降程度高于對照組，而卡托普利組24 h尿蛋白定量下降幅度稍高于氯沙坦組。本研究同時觀察卡托普利和氯沙坦對FRNS患兒血壓的影響，結果顯示，卡托普利組和氯沙坦組收縮壓均較對照組有明顯下降，但兩組的降壓幅度差異不大，至治療終點，3組患兒均無出現低血壓。

本研究至觀察終點，3組患兒的血鉀、SCr、CCr均在正常范圍，治療后各組血Alb、β2?MG、TC、TG等指標明顯改善，卡托普利組、氯沙坦組與對照組比較差異有顯著性，治療過程僅卡托普利組有1例患兒出現輕微干咳。ACEⅠ類藥物會引起緩激肽和P物質水平增加，增高氣道反應性，可能出現刺激性干咳和血管神經性水腫等不良反應，停藥后緩解。ARB因不影響血管緊張素轉換酶（ACE）活性，不增加緩激肽和P物質水平，故無這些不良反應，偶見頭痛、眩暈、疲勞，可自行緩解，安全性較高［9］。目前不主張ACEⅠ和ARB聯合治療［10］，聯合治療雖降蛋白尿的作用加強，但增加高鉀血癥、低血壓和腎功能惡化的風險。

綜上所述：本研究觀察在激素和免疫抑制劑治療基礎上分別加用卡托普利和氯沙坦輔助治療兒童FRNS，與單用激素和免疫抑制劑治療進行比較，結果顯示加用卡托普利或氯沙坦均能更有效降低尿蛋白、控制血壓、降低高血脂、保護腎功能，治療期間未見嚴重不良反應。因此，需依據患兒個體化情況掌握用藥指征，若FRNS患兒既往有氣道高反應或血管神經性水腫病史，建議首先選擇ARB輔助治療，反之，則可選擇ACEⅠ或ARB輔助治療，均可取得較好的臨床療效。本研究存在樣本量小、隨訪時間短等缺陷，可能有一定的局限性，有待大樣本研究進一步證實。