腸內(nèi)營養(yǎng)支持對食管癌同步放化療患者營養(yǎng)狀況及免疫功能作用研究

黃玉勝，吳亞從，宋一雪，葉金科，吳鐵鷹△（.重慶醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院腫瘤中心，重慶40000；.解放軍64醫(yī)院腫瘤中心，山西太原03000）

食管癌是常見的消化道惡性腫瘤。由于食管癌早期缺乏典型的臨床癥狀，大多數(shù)食管癌患者確診時已失去手術(shù)機會，只能采取保守治療的方式。同步放、化療是治療中、晚期食管癌的有效方式[1]。但由于同步放、化療不良反應(yīng)大，加之食管癌患者吞咽困難及腫瘤消耗，在放化療期間營養(yǎng)不良發(fā)生率高。營養(yǎng)不良不僅影響治療療效及進程，還降低了患者的抵抗力，加重了不良反應(yīng)[2]。因此，對這些患者進行營養(yǎng)支持治療顯得尤為重要[3]。腸內(nèi)營養(yǎng)作為一種經(jīng)濟、安全、有效的營養(yǎng)支持方法，能夠給患者提供必要的能量物質(zhì)，改善其營養(yǎng)狀況[4]。惡性腫瘤患者除了常伴有營養(yǎng)不良外還常伴有免疫功能抑制。近年來，臨床研究熱點已從腫瘤營養(yǎng)支持發(fā)展為免疫營養(yǎng)治療，免疫營養(yǎng)是指通過某些特殊的免疫營養(yǎng)物質(zhì)，例如：目前研究及臨床應(yīng)用較多的谷氨酰胺（Gln）、ω-3多不飽和脂肪酸（ω-3PUFAs）、精氨酸（Arg）等來預(yù)防和糾正腫瘤患者的營養(yǎng)不良，并且發(fā)揮調(diào)節(jié)機體免疫機制，刺激免疫細胞，增強免疫應(yīng)答，減輕炎性反應(yīng)，維護腸黏膜屏障功能的一類營養(yǎng)治療手段[5?6]。解放軍264醫(yī)院腫瘤中心在食管癌患者放、化療的同時給予腸內(nèi)免疫營養(yǎng)支持治療，能有效改善患者的營養(yǎng)狀況，增強機體免疫力提高對放化療的耐受性，對提高患者的生活質(zhì)量具有積極作用。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取解放軍264醫(yī)院腫瘤中心2014年1月至2016年1月收治的50例非手術(shù)食管癌同步放化療患者作為研究對象。納入標準：（1）經(jīng)病理確診的中、晚期食管癌患者，不能或不宜進行手術(shù)者；（2）初診初治，血尿常規(guī)、肝腎功能無明顯異常；（3）治療前Karnofsky評分（KPS）≥70分，預(yù)計生存期大于或等于3個月，無放化療禁忌證，擬行同步放化療；（4）NRS2002評分大于或等于3分；（5）能夠配合治療，理解治療的不良反應(yīng)。排除標準：（1）有放化療禁忌證；（2）有嚴重心腦血管疾病、肝腎疾病；（3）嚴重營養(yǎng)不良者。其中頸段及胸上段食管癌23例，胸中段食管癌15例，胸下段食管癌12例；Ⅱ期17例，Ⅲ期28例，Ⅳ期5例；腺癌8例，鱗癌39例，小細胞癌3例。50例患者采用隨機數(shù)字分組法分成腸內(nèi)營養(yǎng)組和對照組，各25例。腸內(nèi)營養(yǎng)組中男 21例，女 4例；平均年齡（62.16±6.10）歲；對照組中男 23例，女 2例，平均年齡（63.08±7.01）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。該研究通過解放軍264醫(yī)院倫理委員會批準。所有患者及家屬均享有知情權(quán)，自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 同步放化療 兩組患者均采用調(diào)強放療（IMRT）。患者采用CT模擬機定位，掃描層厚5 mm。靶區(qū)的勾畫需要2位臨床醫(yī)師一起進行，腫瘤靶區(qū)（GTV）包括食管壁增厚大于或等于0.5 cm的腫瘤，食管旁、食管氣管旁溝、心包角短徑大于或等于0.5 cm和縱隔短徑大于或等于1.0 cm轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)；臨床靶區(qū)（CTV）包括原發(fā)病灶及其前后左右0.5～0.8 cm，上3.0 cm，下4.0 cm的組織。計劃靶區(qū)（PTV）在CTV基礎(chǔ)上左右外擴0.5 cm，上下：頸段、胸上段外擴0.5 cm，胸中下段外擴0.8～1.0 cm。95%GTV總劑量60 Gy，每次2.0 Gy，95%CTV總劑量54 Gy，每次1.8 Gy，每周 5次，共30次，6周。脊髓最大劑量小于或等于 45 Gy，雙肺 V20≤28%，心臟 V40≤40%。于放療第1天開始同步化療，化療采用順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案：順鉑75mg/m2，第1天；氟尿嘧啶1000mg/m2，第1～4天，28 d為1個周期。化療期間給予止吐、保護胃腸黏膜、保肝等對癥治療。放化療期間每周復(fù)查血常規(guī)1～2次，第2周期化療前復(fù)查肝腎功能。

1.2.2 營養(yǎng)支持 腸內(nèi)營養(yǎng)組除常規(guī)飲食外，于放化療開始同時給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持，根據(jù)體重按照每天35 kcal/kg的熱量供給，在進食不足的基礎(chǔ)上給予口服腸內(nèi)營養(yǎng)液（瑞能華瑞公司）補足。腸內(nèi)營養(yǎng)液每100毫升含熱量 546 kJ、糖類 10.4 g、蛋白質(zhì) 5.85 g、Arg0.23 g、脂肪7.2 g、ω-3PUFAS0.3 g、核苷酸 0.13 g、膳食纖維 1.3 g 及各種微量元素、礦物質(zhì)和維生素等。對照組在放化療期間常規(guī)飲食。治療后期由于放化療不良反應(yīng)，患者進食減少，兩組均增加腸外營養(yǎng)支持：給予10%葡萄糖注射液及20%脂肪乳靜脈滴注。

1.2.3 觀察指標 臨床醫(yī)生分別于同步放化療前1 d和同步放化療結(jié)束后1 d評估患者一般狀況，測量身高、體重，同時抽取外周血檢測各營養(yǎng)指標和免疫相關(guān)指標。（1）KPS評分，總分為100分，分值越高表明健康情況越好。（2）營養(yǎng)狀況：包括體重指數(shù)（BMI）、血紅蛋白、清蛋白。（3）免疫功能：血液中 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+T淋巴細胞，采用流式細胞儀分析法測定。在治療過程中密切觀察患者不良反應(yīng)情況，隨訪血液毒性及胃腸道反應(yīng)：采用WHO分級標準；急性放射性反應(yīng)：采用放射治療協(xié)作標準（RTOG）；食管穿孔：采用上食管吞鋇造影確診。

表1 兩組患者臨床資料比較

1.3 統(tǒng)計學處理 應(yīng)用SPSS21.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料以表示，采用t檢驗。計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 KPS評分變化 治療前本研究排除了KPS評分小于70分的患者，治療前腸內(nèi)營養(yǎng)組和對照組KPS評分分別為（82.40±8.31）、（83.20±9.00）分，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.148）。同步放化療后腸內(nèi)營養(yǎng)組和對照組KPS評分[（79.20±7.02）、（70.80±7.59）分]均較治療前降低。腸內(nèi)營養(yǎng)組同步放化療后KPS評分較治療前有所降低，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對照組同步放化療后KPS評分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 營養(yǎng)指標變化 治療前兩組BMI、血紅蛋白、清蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。腸內(nèi)營養(yǎng)組同步放化療前后各營養(yǎng)指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對照組同步放化療后BMI、血紅蛋白和清蛋白水平均顯著低于對照組治療前和腸內(nèi)營養(yǎng)組治療后水平，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療前后營養(yǎng)指標比較（±s）

表2 兩組患者治療前后營養(yǎng)指標比較（±s）

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05；與對照組治療前比較，bP＜0.05

組別腸內(nèi)營養(yǎng)組對照組時間治療前治療后治療前治療后BMI（kg/m2）20.69±0.73 21.01±0.63a 20.52±0.77 19.88±0.69b血紅蛋白（g/L）119.44±6.89 121.70±5.78a 120.24±5.97 114.96±7.94b清蛋白（g/L）38.15±2.31 38.64±2.49a 39.21±1.72 36.04±2.66b

2.3 免疫功能變化 治療前兩組 CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。腸內(nèi)營養(yǎng)組同步放化療前后各免疫功能指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對照組同步放化療后免疫功能指標CD4+、CD4+/CD8+均顯著低于該組治療前及腸內(nèi)營養(yǎng)組治療后水平，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），而兩組CD8+比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫指標變化（±s）

表3 兩組患者治療前后免疫指標變化（±s）

注：與對照組治療后比較，aP＜0.05；與對照組治療前比較，bP＜0.05

組別腸內(nèi)營養(yǎng)組對照組時間治療前治療后治療前治療后CD4+（%）39.44±4.05 38.36±3.64a 39.68±3.67 34.20±2.71b CD8+（%）25.48±2.68 24.40±2.33 25.56±2.18 25.20±3.45 CD4+/CD8+1.56±0.24 1.59±0.23a 1.56±0.21 1.38±0.21b

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 腸內(nèi)營養(yǎng)組血液系統(tǒng)不良反應(yīng)、放射性食管炎發(fā)生率均較對照組低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。兩組胃腸道反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。兩組患者無一例食管穿孔發(fā)生。見表4。

表4 兩組患者治療前后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較（n）

3 討 論

我國是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一，其發(fā)病率位于我國惡性腫瘤第5位，每年平均病死人數(shù)約15萬例。早期食管癌缺乏典型臨床癥狀，70%～80%的食管癌患者確診時已經(jīng)失去手術(shù)的機會[7]。同步放化療目前是不能手術(shù)或拒絕手術(shù)治療的食管癌患者的首選治療方案[8]，其除了最大限度地發(fā)揮化療和放療的抗腫瘤協(xié)同效用外，還可以預(yù)防腫瘤細胞耐藥基因的表達。由于多種原因食管癌患者易發(fā)生營養(yǎng)不良，大量研究表明，食管癌營養(yǎng)不良發(fā)生率為40%～80%[9?10]。食管癌患者營養(yǎng)不良主要與以下因素有關(guān)：（1）腫瘤細胞生長所致的機械性梗阻，食管癌患者進行性吞咽困難，導(dǎo)致攝入減少；腫瘤生長致營養(yǎng)消耗增加；（2）腫瘤可分泌特殊的細胞因子，導(dǎo)致患者厭食或食欲減退；（3）腫瘤可分泌特殊的促炎性因子等導(dǎo)致患者脂肪、蛋白質(zhì)等分解代謝增加；（4）手術(shù)創(chuàng)傷和應(yīng)激所引起的高分解代謝又加劇了營養(yǎng)不良[11]；（5）患者對營養(yǎng)知識的缺乏及放化療導(dǎo)致放射性食管炎、惡心、嘔吐等消化道癥狀。在食管癌患者放療過程中，由于食管黏膜受損，平滑肌皺襞萎縮，黏膜下組織發(fā)生纖維化，患者吞咽困難加重，從而影響食欲及進食能力，營養(yǎng)不良發(fā)生率較高。對于化療患者，尤其以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療患者，一般都有明顯的惡心、嘔吐、食欲下降等胃腸道不良反應(yīng)；同時化療藥物多在肝臟代謝，可能出現(xiàn)肝臟損傷，肝臟合成功能下降，從而影響營養(yǎng)狀況。同步放化療的不良反應(yīng)較單純放療或化療更重，所以對患者進食的影響會更明顯。營養(yǎng)狀況不僅與抗腫瘤治療的耐受性相關(guān)，還會加大放療擺位誤差，影響放療精確度，降低放療敏感性，從而直接影響患者的治療效果及生存期[12]。同時營養(yǎng)不良還會導(dǎo)致患者住院時間延長，有些患者因此而中斷治療。因此，對腫瘤患者實施營養(yǎng)支持治療可改善患者的營養(yǎng)狀況，對于保證治療的療效、降低治療并發(fā)癥發(fā)生率、提高患者的生活質(zhì)量具有積極意義[13]。

本研究在充分評價患者營養(yǎng)狀況的基礎(chǔ)上再給予有效的同步放化療抗腫瘤治療的同時給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療。研究表明，腸道黏膜的營養(yǎng)30%來自腸系膜動脈血液的供應(yīng)，70%來自于腸腔內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)。因此，對于營養(yǎng)不良患者給予腸內(nèi)營養(yǎng)支持對于維護小腸功能具有重要意義[14]。腫瘤性營養(yǎng)不良不同于單純饑餓所導(dǎo)致的營養(yǎng)不良，惡性腫瘤患者的營養(yǎng)不良表現(xiàn)為系統(tǒng)性炎性反應(yīng)、胰島素抵抗、分解代謝亢進等，且以蛋白質(zhì)分解、肌肉丟失為主[15?16]。本研究結(jié)果顯示，腸內(nèi)營養(yǎng)組患者BMI、血紅蛋白、血清清蛋白水平在放化療后無未出現(xiàn)明顯下降，而對照組下降較明顯，提示腸內(nèi)營養(yǎng)支持能有效改善食管癌患者的營養(yǎng)狀況。由于腸內(nèi)營養(yǎng)組患者各營養(yǎng)指標在同步放化療后未出現(xiàn)明顯降低，因而該組患者KPS評分與治療前無明顯差異，這也為患者順利完成治療提供了良好的體力基礎(chǔ)。腸內(nèi)營養(yǎng)符合人體生理需要，有利于肝臟蛋白質(zhì)的合成和代謝，能較好地補充谷氨酰胺和纖維素，有利于消化道黏膜結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)和維持。因此，本研究中腸內(nèi)營養(yǎng)組放射性食管炎的發(fā)生率明顯低于對照組，使得放化療能及時完成，從而間接提高放化療療效。

腸道是人體免疫系統(tǒng)的重要場所，在機體免疫防御過程中起著重要作用。免疫功能的穩(wěn)定依賴于輔助性T細胞和抑制性T細胞之間的平衡，CD4+細胞具有促進效應(yīng)細胞抗腫瘤的作用，CD8+細胞主要起免疫抑制作用，CD4+/CD8+比值能反映二者之間的平衡，可作為衡量惡性腫瘤患者免疫抑制程度的重要指標，低CD4+、CD4+/CD8+水平對機體免疫狀態(tài)不利[17]。研究表明，長期腸外營養(yǎng)使 CD3+、CD4+、CD8+及 CD4+/CD8+顯著降低[18]。腫瘤患者機體處于免疫抑制狀態(tài)，加之同步放化療具有明顯的血液學毒性，加重了患者的免疫抑制狀態(tài)，因而能刺激免疫細胞，增強免疫應(yīng)答，維護腸黏膜屏障功能的腸內(nèi)免疫營養(yǎng)治療成了大家關(guān)注的焦點。ω-3PUFAs能不僅能供給能量，還能抗腫瘤、增強免疫功能及抑制炎性反應(yīng)，因而在腸內(nèi)營養(yǎng)中添加ω-3多不飽和脂肪酸受到了越來越多的重視。ω-3 PUFAs是由多種小分子脂肪酸組成，包括α-亞麻酸（ALA）、二十碳五烯酸（EPA）和二十二碳六烯酸（DHA）。ALA主要來源于植物油，EPA和DHA存在于深海冷水魚類海藻中。滕向龍等[19]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后應(yīng)用ω-3PUFAs制劑能夠使試驗組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明顯高于對照組。李世偉等[20]的研究也表明ω-3 PUFAs可以改善結(jié)直腸癌根治術(shù)后患者的免疫狀態(tài)，說明腸內(nèi)營養(yǎng)能促進T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+的生成，繼而提高術(shù)后患者的免疫功能。腸內(nèi)營養(yǎng)符合生理狀態(tài)，能較好地保護其免疫功能、糾正放療引起的淋巴細胞免疫抑制，促進其功能恢復(fù)，而含有ω-3多PUFAs的腸內(nèi)營養(yǎng)劑是腫瘤患者理想的營養(yǎng)支持手段。本研究結(jié)果顯示，對照組治療后免疫功能指標CD4+、CD4+/CD8+水平均顯著低于治療前，而腸內(nèi)營養(yǎng)組治療前后各免疫功能指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。有力地表明富含ω-3PUFAs的腸內(nèi)營養(yǎng)支持能通過免疫應(yīng)答，促進CD4+、CD8+T淋巴細胞增殖，提高機體的免疫功能，增強機體的免疫系統(tǒng)作用。

綜上所述，對接受同步放化療的食管癌患者進行富含ω-3PUFAs的腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療，可改善患者營養(yǎng)狀況，增加患者的免疫力，減輕放化療引起的不良反應(yīng)，提高治療耐受性，為抗腫瘤的治療提供基礎(chǔ)保障，具有廣闊的應(yīng)用前景。