食管癌患者血清血管內皮生長因子、胰島素樣生長因子-1表達及其與臨床病理特征的關系

張 娟，曹婷婷

(南京醫科大學附屬淮安第一醫院 消化內I科，江蘇 淮安223300)

食管癌是一些國家和地區常見的惡性腫瘤之一，我國是食管癌高發區之一，占全世界每年發病人數一半以上[1]。近年來隨著我國居民物質生活水平的提高，飲食習慣發生了巨大改變，使食管癌發病率逐年升高。由于食管癌早期癥狀不典型，大多數患者就診時病情已進展至中晚期而失去手術最佳時機，綜合治療5年生存率不到10%，但早期食管癌手術5年生存率可達到95.0%。因此，對食管癌患者進行早期診斷和治療對提高患者生存率和生存質量具有重要意義。近年在多種實體腫瘤的研究中腫瘤的血管生成被認為是一種預測性因素，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)又稱血管通透因子(vascular perm eability factor，VPF)是目前認為最直接參與誘導腫瘤血管形成的因子之一[2]。胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1，IGF-1)是一種生長調節素，是一個由人類基因IGF1編碼的蛋白質，對人類細胞的增殖和調亡起到一定的雙重調節作用。但目前對于VEGF、IGF-1與食管癌發生的相關性及作用機理研究尚未見報道，因此，我們通過檢測VEGF和IGF-1在食管癌患者血清中的表達水平，探討其與臨床病理特征的關系。

1 對象與方法

1.1對象

選取2012年 1月-2015年6月在我院行手術治療的食管癌患者64例為觀察組，均經組織病理學證實，術前均未接受任何化療與放療，也未接受其他針對性的腫瘤治療，排除其他臟器官惡性疾病者，臨床資料完整并獲成功隨訪，其中男43例，女21例；年齡27-83歲，平均年齡(65.28±8.74)歲；按UICC(2002)標準進行臨床分期：T1期15例，T2期14例，T3期19例，T4期16例；病理類型均為鱗狀細胞癌，其中高分化10例，中分化13例，低分化41例。另選同期在我院體檢的健康體檢者30例為對照組，其中男20例，女10例，年齡26歲-80歲，平均(64.81±8.47歲)，排除心、腦，肝、腎、內分泌腺等重要臟器疾病，肝腎功能正常，無腫瘤家族史。兩組對象一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

抽取觀察組患者治療前清晨空腹肘靜脈血4 ml，立即置于EDT抗凝試管中，在3 000 r/min離心10 min后分離血清，并放置在-80℃冰箱中保存待測。使用深圳晶美公司產品生產的試劑盒，采用ELISA法測定患者血清中VEGF、IGF-1水平，嚴格按照說明進行操作。對照組測定方法同上。

1.3統計學分析

2 結果

2.1兩組血清VEGF、IGF-1水平比較

觀察組患者血清VEGF為(573.64±286.82)pg/ml，IGF-1為(286.58±143.29)μg/L顯著高于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組血清VEGF、IGF-1水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05。

2.2血清VEGF、IGF-1水平與食管癌臨床病理特征的關系

分腫瘤≥5 cm的患者血清VEGF、IGF-1水平顯著高于腫瘤<5 cm的患者，差異有統計學意義(P<0.05)；發生腫瘤轉移的患者血清VEGF、IGF-1水平顯著高于腫瘤未轉移的患者，差異有統計學意義(P<0.05)；低分化患者血清VEGF、IGF-1水平明顯高于高中分化患者，差異有統計學意義(P<0.05)；臨床Ⅲ-Ⅳ期組患者血清VEGF、IGF-1水平顯著高于Ⅰ-Ⅱ期患者，差異有統計學意義(P<0.05)。但血清VEGF、IGF-1水平與年齡、性別無相關性(P>0.05)，見表2。

表2 血清VEGF、IGF-1與食管癌臨床病理特征上的關系

2.3食管癌患者血清VEGF、IGF-1表達的相關性分析

食管癌患者血清VEGF、IGF-1表達的相關性分析顯示，食管癌患者血清VEGF和IGF-1表達水平呈顯著正相關性(r=0.631，P<0.05)。

3 討論

食管癌是人類的主要惡性腫瘤之一，發病率較高，在我國，食管癌發病率遠遠高于心腦血管和呼吸系統疾病，已成為近20 年來威脅中國城市居民健康的第一殺手[3]。由于食管癌在臨床確診時往往已經處于中晚期，病死率極高，因此，對食管癌的早期診斷與預測是臨床關注的重點。

VEGF是腫瘤細胞分泌的血管形成因子中最重要的一種，也是目前已知作用最強的促血管形成因子之一[4]。腫瘤血管生成是一個非常復雜的、多步驟、多因素調控的過程，受到“血管生成開關(angiogenic switch)”的精密調控，其促使抗血管生成因子與促血管生成因子維持動態平衡。VEGF的過度表達與許多惡性腫瘤的侵襲和轉移有關，如食道癌和賁門癌等[5]。有研究報道[6]，通過對晚期食管癌患者血清VEGF水平及堿性FGF(bovine basic FGF， bFGF)水平相關性分析發現，晚期食管癌患者血清VEGF和bFGF水平明顯升高，而且有遠處轉移的患者其水平升高更顯著。國外學者通過對96例食管癌和健康對照組血清VEGF對比研究發現，原發性食管癌患者血清VEGF顯著高于健康組，并與淋巴結的轉移、浸潤的深度、腫瘤的大小和TNM的分期均密切相關[7]。多因素分析結果顯示[8]，VEGF蛋白高水平的表達是獨立預后的一種因素，因此，推測血清VEGF水平可能是食管癌預后的標志物。

IGF-1是生長調節素的一種，具有促細胞分裂功能，可以促進細胞周期的運行，在調節細胞增殖、分化、存活以及凋亡過程中發揮著重要作用[9]。流行病學研究也發現外周血IGF水平是腫瘤發生的危險因素[10]。國外研究表明，IGF-1在乳腺癌、結腸癌、肝癌以及前列腺癌等多種惡性腫瘤中呈高表達，其高表達水平與腫瘤的發生發展相關[11]。基礎研究結果顯示，在IGF-1基因缺陷的動物試驗模型中，腫瘤的發生與發展受到一定的抑制，說明IGF-1異常表達與惡性腫瘤的發生和發展關系密切[12]。

本研究發現，食管癌患者血清VEGF、IGF-1水平顯著高于對照組，表明食管癌患者血清存在VEGF高表達。進一步對血清VEGF、IGF-1水平與食管癌患者臨床病理特征的關系進行分析發現，患者臨床分期越高，血清中VEGF、IGF-1水平越高，說明VEGF、IGF-1在食管癌血清中呈高表達，并隨著腫瘤惡性程度升高而增強表達。由此可以看出，VEGF、IGF-1水平越高，就意味著患者可能處于腫瘤晚期，因此，可以把血清VEGF、IGF-1水平高低作為監測食管癌惡性程度的一個指標。其原因可能是：隨著瘤體的不斷增大、腫瘤發生轉移，此時腫瘤進入晚期，患者肺癌細胞喪失了對VEGF、IGF-1的負性調控功能，使血循環VEGF、IGF-1增多。本研究結果表明，部分腫瘤≥5 cm的、腫瘤發生轉移和腫瘤低分化患者血清VEGF、IGF-1水平顯著上升，提示隨瘤體的增大與轉移，血循環中VEGF、IGF-1會增多，高水平的VEGF、IGF-1表示患者已發生淋巴結轉移或者遠處轉移，需要我們做進一步檢查分析，避免進行一次不必要的手術。本研究結果還提示血清VEGF、IGF-1水平與食管癌患者的年齡、性別無顯著相關性。

綜上所述，血清VEGF、IGF-1水平與食管癌患者腫瘤的大小、轉移、分化和臨床分期都具有一定程度相關性，在食管癌患者中呈高表達，高水平的VEGF、IGF-1表明食管癌的侵襲和進展。所以，我們可以推斷血清VEGF、IGF-1可能是食管癌預后的獨立指標，二者對食管癌的生長與轉移起到協同的作用，但由于IGF-1與VEGF之間具體的相互調控機制尚不清楚，仍需要大量的臨床試驗進一步研究證實。