乙型肝炎表面抗原陰性的非霍奇金淋巴瘤患者化療后乙型肝炎病毒再激活的影響因素分析

張叢叢，索曉慧，孫國(guó)鋒，陳莉，趙燕莉，侯娟娟

邯鄲市中心醫(yī)院血液內(nèi)科，河北 邯鄲056001

非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）是臨床上常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，并且NHL患者乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的感染率明顯高于普通人群及其他惡性腫瘤患者[1]。目前，化療是NHL治療的首選方法，但是免疫抑制藥的應(yīng)用及化療引起的骨髓抑制等均可導(dǎo)致患者的免疫功能下降，化療后患者出現(xiàn)HBV再激活[2]。研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性抗病毒治療可以明顯降低NHL患者HBV的再激活率及肝功能不全的發(fā)生率[3]，但研究主要集中于乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）陽性的患者，HBsAg陰性患者的研究較少[4]。本研究對(duì)112例HBsAg陰性NHL患者的HBV再激活影響因素進(jìn)行分析，為臨床診治提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年6月至2017年9月邯鄲市中心醫(yī)院收治的112例NHL患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組56例。所有患者均給予環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+醋酸潑尼松（CHOP）化療方案或利妥昔單抗+CHOP（rituximab-CHOP，R-CHOP）化療方案，觀察組患者于化療前1周開始口服恩替卡韋。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)及免疫組織化學(xué)檢查確診為NHL；②患者HBsAg陰性，血清HBV DNA定量檢測(cè)＜500 IU/ml，乙型肝炎E抗原/抗體陽性，乙型肝炎核心抗體陽性；③既往未接受抗HBV治療；④肝功能無明顯異常；⑤自愿參與本研究并簽署知情同意協(xié)議。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不愿意配合研究的患者；②既往有抗HBV治療、化療及放療史的患者；③合并有酒精性肝炎、脂肪肝、膽汁性肝硬化、自身免疫性肝病、甲型肝炎、丙型肝炎及丁型肝炎的患者；④合并有免疫缺陷疾病的患者。本研究經(jīng)邯鄲市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。觀察組56例患者中，男40例，女16例；年齡為41～69歲，平均為（53.1±14.5）歲。對(duì)照組56例患者中，男38例，女18例；年齡為40～69歲，平均為（52.2±14.6）歲。兩組患者的性別、年齡、病理類型、病理分期及化療方案比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者的基線資料[ n（%）]

1.2 治療方法

所有患者均給予CHOP或R-CHOP化療方案。CHOP化療方案：化療第1天，環(huán)磷酰胺750 mg/m2、多柔比星 50 mg/m2、長(zhǎng)春新堿 1.4～2.0 mg/m2，靜脈滴注；化療第1～5天，醋酸潑尼松60 mg/m2口服，21天為1個(gè)療程。R-CHOP化療方案是在CHOP方案的基礎(chǔ)上于化療前1天聯(lián)合利妥昔單抗375 mg/m2靜脈注射，21天為1個(gè)療程，持續(xù)3～4個(gè)療程。

觀察組56例患者于化療前1周開始口服恩替卡韋0.5 mg，每天1次，持續(xù)至化療結(jié)束后4～6周。對(duì)照組56例患者不給予預(yù)防性抗HBV治療，在丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）超過正常值上限1.5倍時(shí)暫停化療，接受抗HBV治療，口服恩替卡韋0.5 mg，每天1次。

1.3 觀察指標(biāo)

比較兩組患者的HBV再激活率和肝功能不全發(fā)生率，分析HBV再激活的影響因素。

HBV再激活的判斷標(biāo)準(zhǔn)為患者治療后HBV DNA水平比化療前高10倍及以上，或HBV DNA絕對(duì)值≥105拷貝數(shù)/毫升。

肝功能不全分級(jí)按照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]劃分：0級(jí)，ALT、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）及總膽紅素（total bilirubin，TBIL）水平低于正常參考范圍上限的1.25倍；Ⅰ級(jí)，ALT、AST、TBIL水平為正常參考范圍上限的 1.25～2.50倍；Ⅱ級(jí)，ALT、AST、TBIL水平為正常參考范圍上限的2.51～5.00倍；Ⅲ級(jí)，ALT、AST、TBIL水平為正常參考范圍上限的5.01～10.00倍；Ⅳ級(jí)，ALT、AST、TBIL水平高于正常參考范圍上限10.00倍。肝功能不全的總發(fā)生率=不同級(jí)別的肝功能不全患者的總例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)；HBV再激活的相關(guān)因素分析采用Logistic回歸分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HBV再激活率與肝功能不全發(fā)生率比較

觀察組患者HBV再激活率為10.71%（6/56），低于對(duì)照組的28.57%（16/56），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.431，P＜0.05）。觀察組患者肝功能不全0級(jí)8例，Ⅰ級(jí)3例，總發(fā)生率為19.64%，對(duì)照組患者肝功能不全0級(jí)2例，Ⅰ級(jí)15例，Ⅱ級(jí)3例，總發(fā)生率為35.71%，觀察組患者肝功能不全的總發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=9.335，P＜0.05）。

2.2 HBV再激活的影響因素分析

112例患者中，22例（19.64%）出現(xiàn)HBV再激活，其中觀察組6例（10.71%）、對(duì)照組16例（28.57%）。Logistic回歸分析顯示：病理分期為Ⅲ～Ⅳ期及R-CHOP化療方案是HBV再激活的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），應(yīng)用恩替卡韋是HBV再激活的保護(hù)因素（P＜0.05），詳見表2。

表2 HBV再激活的影響因素分析

3 討論

中國(guó)是HBV感染的高發(fā)區(qū)域，流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中國(guó)慢性HBV攜帶者數(shù)量超過1億[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，NHL患者的HBsAg陽性率為28.02%，高于其他類型腫瘤患者的14.79%[7]，NHL患者HBV感染高發(fā)，與多種機(jī)制相關(guān)，主要是淋巴瘤患者的免疫功能減退，病毒感染與再激活的風(fēng)險(xiǎn)升高；HBV感染可能導(dǎo)致NHL發(fā)病率增加[8-9]。NHL患者化療方案主要包括CHOP和R-CHOP等。近年來，含有利妥昔單抗的化療方案成為B細(xì)胞淋巴瘤的一線治療方案，該方案中應(yīng)用的細(xì)胞毒性藥物和免疫抑制藥等可以導(dǎo)致患者機(jī)體免疫功能減退，患者HBV再激活并發(fā)生肝功能不全，嚴(yán)重者需要中斷化療，嚴(yán)重影響患者的治療效果和預(yù)后。

目前，臨床上HBsAg陽性NHL患者HBV再激活的研究較多，而HBsAg陰性NHL患者HBV再激活的研究較少。HBsAg陰性患者占HBV感染者的10%～25%，與HBsAg陽性患者比較，HBsAg陰性患者起病更加隱匿且癥狀較輕，容易被忽略[10]。既往研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性應(yīng)用抗HBV藥物可以明顯降低合并有HBV感染的乳腺癌患者化療后HBV再激活率和肝功能不全的發(fā)生率[11]，但是HBsAg陰性是否應(yīng)該接受預(yù)防性抗HBV治療仍存在爭(zhēng)議。

有研究表明，合并HBV感染的腫瘤（NHL[12]及肺癌、乳腺癌、消化系統(tǒng)腫瘤、婦科腫瘤[13]）患者化療后HBV再激活率增加。本研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg陰性而乙型肝炎E抗原/抗體陽性、乙型肝炎核心抗體陽性患者化療后也存在一定的HBV再激活和肝功能不全的情況，觀察組患者肝功能不全的發(fā)生率及病毒再激活率均低于對(duì)照組，多因素分析顯示恩替卡韋與HBV再激活的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。這提示此類患者也需要進(jìn)行預(yù)防性抗HBV治療，從而保證化療順利進(jìn)行。

有研究發(fā)現(xiàn)，B細(xì)胞NHL患者化療后HBV再激活率增加，B細(xì)胞NHL主要累及B細(xì)胞亞群，而B淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的主要細(xì)胞，可介導(dǎo)體液免疫，在抗HBV感染中發(fā)揮著重要的作用[14]，但本研究中病理分型DLBCL與HBV再激活無相關(guān)性。本研究顯示，R-CHOP化療方案的應(yīng)用是HBV再激活的危險(xiǎn)因素。這是因?yàn)椋孜魡慰箤儆贑D20單抗，是DLBCL的一線治療藥物，與前B細(xì)胞及成熟B細(xì)胞表面CD20抗原結(jié)合后，通過補(bǔ)體依賴及抗體依賴的細(xì)胞毒性作用，誘導(dǎo)B淋巴細(xì)胞凋亡，在減少腫瘤細(xì)胞數(shù)量的同時(shí)導(dǎo)致漿細(xì)胞數(shù)量減少，繼而抗體減少，為病毒再激活創(chuàng)造條件[15]。本研究顯示，病理分期為Ⅲ～Ⅳ期是HBV再激活的危險(xiǎn)因素。這是因?yàn)棰蟆羝贜HL患者的一般狀態(tài)較差，化療后免疫功能減退，HBV再激活的發(fā)生率增加。

綜上所述，HBsAg陰性NHL患者的HBV再激活與多種因素相關(guān)，恩替卡韋可以減少NHL患者的HBV再激活率及肝功能不全總發(fā)生率。此類患者化療前需要進(jìn)行預(yù)防性抗HBV治療，以保證化療順利進(jìn)行。