乳腺癌骨髓轉移的臨床特征和預后分析△

車軼群，王迪，沈迪，羅揚

國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫學研究中心/中國醫學科學院北京協和醫學院腫瘤醫院1檢驗科，2內科，北京100021

中國乳腺癌的發病率呈逐年上升趨勢，2015年中國惡性腫瘤的統計數據顯示，乳腺癌居中國女性惡性腫瘤發病率的第1位，病死率居第6位[1]。乳腺癌可以轉移到身體的任何部位，最常見的轉移部位包括骨、肺、區域淋巴結、肝、腦等，而骨髓轉移的相關報道有限[2]。實際上，臨床上骨髓轉移并不少見，尤其是在肺癌、乳腺癌和前列腺癌等骨轉移發生率較高的人群中，但是由于骨髓轉移的早期不會有明顯的癥狀和體征改變，容易被臨床醫師忽視，而當骨髓轉移發展到抑制造血干細胞功能的時候，患者通常伴有進行性貧血、血小板（platelet，PLT）減少和凝血功能異常，嚴重影響患者的治療和預后[3]，因此，骨髓轉移的早期發現和治療是非常重要的。本研究回顧性分析23例乳腺癌骨髓轉移患者的臨床資料，總結其臨床表現、相關治療和預后影響因素，探討骨髓轉移患者的臨床特征和治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2006—2016年于中國醫學科學院腫瘤醫院檢查骨髓涂片并診斷為骨髓轉移癌的124例患者的臨床資料，其中99例（79.8%）檢出原發腫瘤，25例（20.2%）原發病灶不明。原發腫瘤依次為小細胞肺癌26例、乳腺癌23例、非小細胞肺癌21例、胃癌9例和其他主要實體腫瘤20例。23例乳腺癌骨髓轉移患者均有乳腺原發病灶的病理組織學檢查結果，骨髓轉移均經骨髓穿刺細胞學檢查證實，分別由兩名骨髓細胞形態學醫師進行閱片。23例乳腺癌骨髓轉移患者的年齡為27～70歲，中位年齡為55歲；初診至骨轉移的時間為0～9.01年，中位時間為2.67年；骨轉移至骨髓轉移的時間為0～5.50年，中位時間為0.21年；其他臨床特征詳見表1。

表1 23例乳腺癌骨髓轉移患者的臨床特征

1.2 治療方法

23例乳腺癌患者骨髓轉移確診后，5例患者接受對癥治療，1例患者接受內分泌治療，14例患者接受化療序貫內分泌治療，3例患者接受化療。17例接受化療的患者中，5例單藥化療（4例紫杉醇，1例白蛋白結合型紫杉醇），12例聯合化療（4例紫杉醇+卡鉑，3例蒽環類+紫杉醇，3例多西他賽+卡培他濱，1例吉西他濱+順鉑，1例長春瑞濱+順鉑）。15例接受內分泌治療的患者中，10例采用芳香化酶抑制藥，2例采用三苯氧胺，1例采用氟維司群，1例采用依西美坦+依維莫司，1例采用甲羥孕酮。

1.3 評價指標

分析患者的臨床特征，包括相關癥狀、血常規、肝腎功能、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH），以及患者的治療和生存情況等。根據血紅蛋白（hemoglobin，Hb）降低的程度將貧血分為輕度貧血（Hb為91～110 g/L）、中度貧血（Hb為61～90 g/L）和重度貧血（Hb為30～60 g/L）。將PLT下降分為Ⅰ度[PLT為（76～l00）×109/L]、Ⅱ度[PLT為（51～75）×109/L]、Ⅲ度[PLT為（26～50）×109/L]和Ⅳ度（PLT＜26×109/L）。將白細胞（white blood cell，WBC）下降分為Ⅰ度[WBC為（3.1～4.0）×109/L]、Ⅱ度[WBC為（2.1～3.0）×109/L]、Ⅲ度[WBC為（1.1～2.0）×109/L]和Ⅳ度（WBC＜1.1×109/L）。三系降低特指紅細胞系、白細胞系、血小板系均降低的一種病理情況，一系降低特指其中任意一種降低，二系降低特指其中任意兩種降低。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計軟件分析數據，計數資料以率（%）表示，采用χ2檢驗；多因素分析采用Cox風險回歸模型；生存分析采用Kaplan-Meier法繪制曲線，比較采用Log-rank檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 骨髓細胞學檢查的指征

23例乳腺癌骨髓轉移患者中，12例（52.2%）在內分泌維持治療期出現血常規中一系或三系降低；7例（30.4%）因骨轉移，常規行骨穿刺檢查；2例（8.7%）化療后PLT持續降低；2例（8.7%）病程中出現不規則發熱，正規抗炎治療無效。

2.2 分子分型與合并轉移情況

23例乳腺癌骨髓轉移患者中，Luminal A型2例（8.7%），Luminal B型15例（65.2%），三陰性5例（21.7%），HER2過表達型1例（4.4%）。23例乳腺癌患者診斷骨髓轉移時均伴有其他部位轉移：骨23例，區域或遠端淋巴結轉移8例，肝和肺各7例，腦、胸膜和皮下各2例，對側乳腺、卵巢和腦膜各1例。其中，7例患者只并發骨轉移，另有7例患者的轉移部位數目≥3個。

2.3 血液學指標

23例乳腺癌骨髓轉移患者中，只有5例（21.7%）患者血常規正常，其余18例血常規異常患者中15例（65.2%）患者合并不同程度的貧血，包括輕度貧血5例、中度貧血4例、重度貧血6例。15例貧血患者中13例（86.7%）為正細胞正色素性貧血（平均Hb含量及平均紅細胞體積均處于正常范圍）。23例乳腺癌骨髓轉移患者中，10例（43.5%）患者合并不同程度的PLT下降，包括Ⅰ度3例、Ⅱ度5例、Ⅲ～Ⅳ度2例；6例（26.1%）患者合并不同程度的WBC降低，包括Ⅰ度3例、Ⅱ度3例。最常見的血常規改變為二系降低，有9例（39.1%）；其次為一系降低，有7例（30.4%）；三系降低只有2例（8.7%）。

生化檢查顯示：23例乳腺癌骨髓轉移患者中，21例（91.3%）患者的LDH不同程度升高，中位數、四分位數間距分別為659、696 IU/L（正常范圍為141～4928 IU/L）；14例（60.9%）患者的ALP不同程度升高，中位數、四分位數間距分別為207、223 IU/L（正常范圍為54～589 IU/L）。

2.4 治療與生存的關系

23例乳腺癌患者確診骨髓轉移后的生存期（overall survival，OS）為 0.07～5.50年，中位 OS為0.92年。接受化療的患者中位OS為1.78年，明顯長于未化療患者的0.08年（χ2=23.427，P＜0.01），詳見圖1。單藥化療患者的中位OS為1.78年，長于聯合化療患者的1.38年；接受內分泌治療的患者中位OS為1.78年，長于未接受內分泌治療的0.39年，但差異均無統計學意義（χ2=2.083、1.724，P=0.149、0.189）。

圖1 乳腺癌骨髓轉移患者的生存曲線

2.5 預后影響因素分析

對患者的臨床特征、實驗室檢查和治療情況進行單因素分析，結果顯示：骨轉移至骨髓轉移的時間≥2年、PLT＜75×109/L、ALP≥2倍正常值、未接受化療的患者中位OS短于骨轉移至骨髓轉移的時間＜2年、PLT≥75×109/L、ALP＜2倍正常值、接受化療的患者，差異均有統計學意義（P＜0.05），詳見表2。對單因素分析中P＜0.05的因素進行多因素回歸分析，結果顯示：只有未接受化療是乳腺癌骨髓轉移預后的獨立影響因素（P＜0.05），詳見表3。

表2 23例乳腺癌骨髓轉移患者預后的單因素分析

表3 乳腺癌骨髓轉移患者預后影響因素的Cox回歸分析

3 討論

3.1 乳腺癌骨髓轉移與骨轉移的關系

乳腺癌骨髓轉移與骨轉移關系密切，二者經常合并發生，可能與二者在解剖、血液供應方面關系密切有關[5]，但二者并不等同，區別在于：①二者的臨床表現不同，骨轉移常引起疼痛以及病理性骨折、脊髓壓迫、高鈣血癥等一系列骨相關事件[6]。而骨髓轉移初期通常沒有特殊的癥狀和體征，其確診需要進行微創的骨髓穿刺，均在一定程度上造成了骨髓轉移診斷的延后和低估。本研究中，23例骨髓轉移患者均伴有骨轉移，10例骨髓轉移與骨轉移同時診斷，其他均在骨轉移后診斷，與骨轉移間隔最長的患者達5年以上，多數患者因血常規異常才接受骨髓穿刺檢查，診斷的時機較晚。②二者的預后不同，乳腺癌骨轉移患者的中位OS多為4～5年[7]，而骨髓轉移患者的中位OS為1年[5]，這可能是因為骨髓轉移影響骨髓的造血功能，患者對化療的耐受性下降，需要特別指出的是，發生骨髓轉移的患者如果不能接受化療，預后更差，中位OS僅為1個月；也可能因為骨髓轉移造成腫瘤細胞在血液中循環流動，更易進一步播散轉移[5]。本研究的結果與上述報道[5]相仿，未接受化療是預后唯一的獨立影響因素，而未接受化療最重要的原因是進行性PLT下降。

3.2 乳腺癌分子亞型與骨髓轉移的關系

乳腺癌的分子亞型提出后，迅速成為研究熱點，研究者發現乳腺癌不同亞型的臨床表現、病理結果、基因表達及預后均有很大的差異[4]。有研究顯示，Luminal型患者易出現骨轉移，Luminal A型患者中超過70%的轉移灶是骨轉移，Luminal B型患者中也有50%的轉移部位是骨，而HER2過表達型和三陰性乳腺癌的骨轉移率均約為30%[8]。遺憾的是各分子亞型的骨髓轉移率尚無報道。本研究中，骨髓轉移患者的分子分型以Luminal B型最常見，占65.2%；其次為三陰性，占21.7%；Luminal A型和HER2過表達型均少見。

3.3 骨髓轉移的診斷時機

本研究患者多在血常規出現一系或三系降低時才進行骨髓穿刺得以診斷，發現骨髓轉移的時機偏晚，以至于6例患者不能接受化療，這6例患者的中位OS僅為1個月，因此骨髓轉移的早期診斷使患者有機會接受化療，是改善預后的重要手段。根據本研究的結果，建議在乳腺癌的診治過程中，如果血常規中任何一系無明確原因降低或患者出現不明原因的弛張熱，懷疑骨髓轉移，需及早進行骨髓穿刺檢查，除上述典型表現外，骨轉移伴有LDH升高的患者也應該進行骨髓穿刺檢查。本研究中，91.3%患者的LDH升高，LDH是細胞糖酵解過程中的一種重要的氧化還原酶，惡性腫瘤組織的糖酵解高于正常組織，尤其是惡性程度高、分期晚的患者，LDH升高更明顯，預后更差[9]。ALP廣泛分布于人體肝臟、骨等器官，最終經肝臟向膽外排出的一種酶。ALP異常多見于肝臟病變和骨骼疾病，腫瘤侵犯骨骼發生骨破壞時，ALP升高，但根據ALP變化診斷乳腺癌骨轉移的靈敏度和特異度均較低[10]。本研究的23例乳腺癌患者均合并骨轉移，14例（60.9%）患者的ALP升高，與上述研究結果相似。此外，由于腫瘤細胞浸潤骨髓，破壞骨髓屏障，所以患者的外周血涂片出現幼稚細胞，如果患者不配合骨穿刺或因為PLT顯著下降，不適宜進行骨穿刺時，可以先行外周血涂片，有助于臨床判斷。隨著影像技術的發展，正電子發射型計算機斷層掃描顯像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）在診斷惡性腫瘤骨骼受侵犯方面具有顯著的優勢，PET-CT顯像通過檢測局部葡萄糖代謝活性的變化可以在骨結構發生變化之前發現轉移病灶，PET-CT可以同時檢測骨皮質和髓質的早期改變，診斷骨髓轉移的敏感度高達90%[11]。

3.4 乳腺癌骨髓轉移患者的治療

乳腺癌患者出現骨髓轉移后，均建議化療，即使是腔隙型患者，因為骨髓轉移患者預后差，甚至可能危及生命，內分泌治療無效可能導致患者失去化療的時機。大多數乳腺癌骨髓轉移患者經歷了較長的病程，合并多處轉移，同時存在骨髓功能障礙，已經出現血常規異常的患者對聯合化療的耐受性差，可以試用小劑量紫杉醇單藥，每周給藥1次。有研究報道，乳腺癌骨髓轉移患者接受聯合化療和單藥化療的療效相當，但單藥組患者的OS顯著延長[5]。本研究中，接受化療的患者中位OS明顯長于未接受化療的患者，差異有統計學意義（P＜0.01）；單藥化療患者的中位OS長于聯合化療患者，但差異無統計學意義（P＞0.05）；因此乳腺癌骨髓轉移患者應該積極地給予化療，而伴有貧血和（或）PLT下降的乳腺癌骨髓轉移患者，建議在對癥支持治療的同時，盡可能給予單藥化療。