認識多囊卵巢綜合征

金鴻雁

什么是多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征（ Poly-cystic Ovary Syndrome，PCOS）是育齡婦女最常見的疾病，根據診斷標準的不同，人群發病率為5%～ 15%，是一種涉及內分泌、代謝和遺傳等多因素的內分泌和代謝紊亂的疾病。

該疾病最早在1935年由Stein和Leventhal兩位醫生提出來，為了紀念這兩位發現者，PCOS在醫學上也叫做Stein-Leventhal綜合征。在PCOS被正式命名后的82年里，醫生們對這個疾病的認知和關注發生了極大的變化，僅在2001—2015年就有20 000篇與PCOS相關的專著發表。之所以會引起這么多醫生學者的關注，不僅因為PCOS在育齡女性中的發病率高，它還引發不孕癥，增加2型糖尿病風險5—7倍，增加子宮內膜癌以及心腦血管疾病的風險，嚴重影響患者的生存質量。

具備哪些特點會被診斷為PCOS

PCOS的表現很復雜。首先，這個疾病容易發生在育齡女性，表現為月經稀發甚至于閉經。正常情況下，女孩在月經初潮2年左右會形成規律的月經，如果初潮后2年還不能形成規律的月經，表現為月經稀發或閉經，就一定要當心存在PCOS的風險，需要及時就診。

成年女性如果月經周期超過35天，通常伴隨慢性無排卵的表現。但是有些女孩月經周期僅輕微延長，比如每個月經周期32—36天，需要進一步確認她是否有排卵。常用的方法包括基礎體溫監測、尿排卵試紙檢測或者月經中期采血查孕激素（如果孕激素超過2.5納克/毫升，說明有排卵），如果有排卵，這樣的女性不可隨意診斷為PCOS。

其次，高雄激素血癥或高雄激素樣表現是PCOS的另一個主要特征。女性體內的雄激素主要來源于卵巢和腎上腺，當這兩個器官分泌過多雄激素時，就會檢測到雄激素水平增高，表現為多毛、痤瘡甚至于女性出現男性一樣的禿頂。

多毛是最常見的女性體內雄激素過量的表現，如果女性在青春期發育后開始逐漸長出粗硬色深的體毛，并像男性一樣分布在唇上、下頦、乳暈周圍、中下腹正中線、大腿內側，后背腰部、臀部上方，這說明她體內的雄激素分泌和代謝出現問題了。如果女性發現身體的毛發在短時間內過度增長，比如半年內長出小胡子，同時伴有陰蒂增大和閉經，就要當心可能身體里長了分泌雄激素的腫瘤，一定要盡快到醫院去看病。

痤瘡是高雄激素血癥的另一個常見表現，患者出現面部、胸部、背部丘疹樣或囊性結節性斑塊，這是皮膚上的皮脂腺分泌旺盛，腺開口堵塞引起的皮脂腺囊腫。當然，青春期都會有些小痤瘡，但是如果痤瘡很嚴重，到了20多歲30歲還有滿臉的“青春痘”，說明體內存在高雄激素狀態，如果還伴有延遲的月經，很可能是PCOS。

還有一個指標是卵巢囊性增大，通過超聲檢查可以看到一側或雙側卵巢有至少12個以上直徑2～9毫米小卵泡，就像一串珍珠一樣，因此形象地稱為“項鏈征”。要知道2～5毫米的小卵泡是卵巢產生雄激素的主要場所，而6～9毫米的卵泡與血清胰島素和雄激素以及BMI呈負相關。當卵巢里的小卵泡數量超過25個時，會被診斷為多囊卵巢樣改變，在女性月經初潮的最初兩年里以及月經周期規律，但持續時間偏長（32～ 35天）的女性都會看到這種多囊卵巢樣改變。因此單純卵巢多囊的形態并不是PCOS的最主要診斷標準，在成人PCOS的卵巢形態學診斷中還有一個重要的指標，就是一側或雙側卵巢的體積>10毫升。

通過以上的描述，我們可以確定被確認為PCOS至少要具備以下特征，即月經稀發或閉經；高雄激素血癥及（或）高雄激素樣表現；超聲具有卵巢多囊的表現是一個加權條件。

哪些女性容易發生PCOS

女性直系一級親屬有PCOS病史，本人發生PCOS的風險會增加。有前瞻性家族隊列研究發現，22%的姐妹符合PCOS的診斷標準，還有另外24%姐妹有月經規律的高雄激素血癥，說明PCOS具有家族聚集性。

體重指數（BMI）超過30千克/米z的女性容易發生PCOS，1/3的PCOS患者伴有肥胖。臨床研究發現，2型糖尿病在PCOS的肥胖婦女比不伴隨肥胖的女性發病率更高，30%的PCOS患者存在糖耐量異常，其中10%的患者在40歲左右時會發展為2型糖尿病。

低出生體重或在胚胎時期有高雄激素的宮內暴露（比如母親是高雄激素血癥的PCOS患者）的人群在成年后容易發生PCOS，需要關注的是低出生體重的人群更容易在成年期并發胰島素抵抗和肥胖，宮內發育遲緩的女性也容易出現性早熟和高胰島素血癥、卵巢來源的高雄激素血癥以及糖耐量受損。多囊卵巢綜合征的病理機制及病因

PCOS的核心癥狀是高雄激素血癥，了解正常情況下雄激素是如何產生的，對認識PCOS的高雄激素血癥的形成非常重要。

性激素的生物原料是膽固醇，通過膽固醇側鏈裂解酶P450see的作用，膽固醇可以進一步生成孕醇烯酮和孕酮。這是一個限速步驟，嚴格接受垂體分泌促腺激素調控，比如卵巢接受促黃體生成素（LH）調控，而腎上腺接受促腎上腺素（ACTH）的調控。細胞色素P450c17是性腺和腎上腺皮質合成雄激素的限速酶，這個酶的表達也依賴垂體促腺激素的調節，該酶具有17羥化酶和17，20裂解酶的活性，通過這兩種酶可分別將孕酮和孕醇烯酮轉化為雙氫睪酮和脫氫表雄酮；在卵巢和腎上腺皮質里，雙氫睪酮是形成睪酮和雌激素的主要來源，在卵巢泡膜細胞中的睪酮被轉運到顆粒細胞，在芳香化酶作用下進一步轉變為雌酮和雌二醇。雄激素可以調節卵泡的生長，小卵泡（2～8毫米）中芳香化酶活性較高，因此小卵泡主要產生雄激素，其中的卵泡膜細胞表達LH受體可促進雄激素產生，胰島素和雄激素協同促進原始卵泡向初級卵泡轉化。顆粒細胞在小卵泡階段可以產二生抗苗勒管激素（AMH），這是原始卵泡發展過程主要的激素旁分泌抑制物。血清AMH水平可以預測生長卵泡的數量以及卵泡內雄激素狀態，與雄激素刺激卵泡早期生長相關。

PCOS的發病機理

雄激素分泌失調盡管雄激素與下丘腦一垂體的負反饋效應并不像促卵泡生成素（ FSH）對雌激素反饋調控那么敏感，但是雄激素可以影響LH分泌的脈沖頻率。PCOS的成年婦女經常可以檢測到血清LH增高，這與LH分泌脈沖頻率增加并持續處于高水平（每小時1個脈沖）有關；胰島素在PCOS雄激素過度表達中起著重要作用，它可以協同LH促進泡膜細胞合成雄激素，并刺激卵巢泡膜細胞的增殖，刺激卵泡的生長，形成卵泡囊腫，減少肝臟性激素結合球蛋白（SHGB）的合成，從而增加雄激素的含量及生物利用度。

排卵功能失調PCOS患者體內過多的雄激素激活了大量的原始卵泡，但是這些卵泡很難成熟，因此可以看到大量原始和初級卵泡的生長；同時這類婦女卵泡閉鎖的比例也降低；而LH的過度表達進一步促進了泡膜細胞中雄激素的產生，抑制了FSH水平和卵泡的正常生長，影響了卵泡的生長及排出。胰島素在抑制卵泡成熟中也扮演了重要角色，特別是在卵泡成熟的后期，與LH共同抑制顆粒細胞的增殖，干擾雌激素和孕激素的合成。

糖代謝紊亂和胰島素抵抗胰島素抵抗以及高胰島素血癥都是PCOS的常見表現，PCOS患者容易發生糖耐量受損甚至發生2型糖尿病。研究發現30%～ 40%的PCOS患者中伴有糖耐量受損，其中10%的患者在40歲左右會發展為2型糖尿病；伴有高雄激素血癥的PCOS患者比僅有閉經但雄激素水平正常的女性更容易發生胰島素抵抗；代償性的高胰島素血癥患者還常出現皮膚的黑棘皮和肉贅。

代謝綜合征代謝綜合征是一組伴隨高血糖、中心性肥胖、高血壓和高脂血癥的綜合征，1/3青春期PCOS以及50%的成年患者存在代謝綜合征。在觀察性研究中發現，伴有肥胖的PCOS患者中，代謝異常、胰島素抵抗和肥胖引起的不排卵，比單純高雄激素引起的不排卵更嚴重，因此可以采用降低血清胰島素水平的方法，比如減重、減肥手術和口服二甲雙胍、磺脲類，有效幫助PCOS患者恢復排卵。

子宮內膜癌PCOS患者中伴有肥胖、代謝綜合征以及長期閉經的女性與普通人群相比，發生子宮內膜癌的風險增加2.7倍。子宮內膜癌風險增高的主要原因是長期不排卵性閉經，使子宮內膜持續暴露在雌激素刺激下，缺乏孕激素對子宮內膜的保護效應。因此，對月經稀發的患者定期使用孕激素保護子宮內膜，可以減少子宮內膜癌的風險。

多囊卵巢綜合征的表現

目前國內外在PCOS的診斷上多采用2003年歐洲人類生殖和胚胎學會與美國生殖醫學學會的鹿特丹專家會議制定的PCOS診斷標準。2012年美國國立衛生研究院在鹿特丹標準的基礎上提出了分型指南，根據PCOS的幾個主要臨床表現：排卵異常、高雄激素的臨床表現或高雄激素血癥、卵巢多囊泡，將其分為4個亞型。（1）高雄激素+排卵異常（AE+（）D）；（2）高雄激素+卵巢多囊泡改變（ AE+ PCO）；（3）排卵異常+卵巢多囊泡改變（ OD+PCO）；（4）高雄激素+排卵異常+卵巢多囊泡改變（ AE+OD+PCO）。

研究顯示，被診斷為PCOS的患者中，200/e～ 25%有自發排卵，lO%～20%的雄激素水平正常；但是隨著患病時間的延長，都會逐漸出現典型的高雄激素血癥、無排卵閉經等經典PCOS表型。目前PCOS診斷的一個難題在于缺乏對該疾病自然病程的深入了解，針對青春期以及絕經期PCOS的診斷標準還沒有形成專家共識，人們還不了解PCOS患者從有排卵型發展為無排卵型的確切病程，也不明確這種表型間轉化對患者健康狀態的長遠影響。但是我們可以看到體重增加、飲食攝人以及運動習慣等因素，是影響表型轉變的主要誘因。因此有效控制體重，養成良好的飲食和運動習慣，在改善PCOS的轉歸和進展過程中都具有非常重要的作用。

PCOS患者尤其伴隨肥胖的人群隨著患病時間延長，更容易出現糖耐量受損，甚至于發生2型糖尿病。盡管體型偏瘦的PCOS患者也會出現胰島素抵抗，但是發生2型糖尿病的風險遠低于肥胖人群。

綜上所述，面對PCOS復雜的機制，我們還需要開展更深入系統的詳細研究，需要針對青春期PCOS患者開展長期隨訪的隊列研究，了解更多PCOS患者不同表型間轉化的規律，幫助患者及時診斷，及時治療，減少不孕癥、糖尿病和子宮內膜癌的發生，提高患者的生存質量。