北京市體檢人群平均血紅蛋白濃度與糖尿病的關系

陶麗新 毛 琦 郭秀花孫殿欽 田飛飛閆 炎

(1.首都醫科大學公共衛生學院流行病與衛生統計學系，北京 100069；2.首都醫科大學公共衛生學院預防醫學 2012 級，北京 100069； 3.首都醫科大學公共衛生學院預防醫學 2014 級，北京 100069；4.首都醫科大學電力教學醫院健康管理部，北京 100073)

糖尿病已經成為威脅我國人民健康的三大慢性非傳染性疾病之一。我國先后開展的多次流行病學調查研究[1-4]顯示，糖尿病患病率增長十分迅猛，從 1980 年的 0.7%[1]到1992 年的 2.3%[2]， 至2010 年已躍升至 11.6%[3]。盡管每次調查采用的樣本分析方法以及糖尿病診斷標準不完全相同，但中國糖尿病及其相關病死率正迅速增長這一現狀不容忽視[4-5]，因此預防糖尿病的發生十分重要。糖尿病的發病機制與很多生物標志物有關。既往研究[6]表明體內長期微炎性反應狀態是2型糖尿病胰島素抵抗的主要原因，體內長期微炎性反應狀態在刺激血管內皮細胞損傷的同時，增加了胰島素抵抗程度，循環加重了體內高血糖狀態。而高血糖狀態可能會影響紅細胞的理化性質。平均血紅蛋白濃度一般作為貧血的指標[7]，有研究[8]顯示平均血紅蛋白濃度與代謝綜合征有關。尚無平均血紅蛋白濃度與糖尿病的關聯研究，本研究利用縱向數據資料，基于二次推斷函數進行建模分析平均血紅蛋白濃度水平與糖尿病間的關系，有助于預示風險，為糖尿病的預防提供參考。相比于廣泛用于建模的廣義估計方程，二次推斷函數的優勢在于可以進行擬合優度檢驗，以評價模型效果，選出最優模型[9-10]。

1 對象與方法

1.1 研究對象

以北京小湯山醫院體檢中心和北京電力醫院2006-2015年的體檢人群為基礎，采用立意抽樣的方法選取固定單位人員，以檔案號為唯一標識，將歷年的數據信息合并、整理。二次推斷函數分析分別將2006-2009年、2010-2012年和2013-2015年記為時間段T1、T2和T3。(1)納入標準：年齡≥18歲，二次推斷函數選取3個時間段均參加過體檢(若在同一個時間段體檢多次， 則選取該時間段第一次體檢數據)且基線T1未患糖尿病的人群。(2)排除標準：排除既往史包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)心絞痛、心肌梗死，冠狀動脈搭橋術后、冠心病支架術后等心血管疾病、心血管病術后及貧血的體檢者。

1.2 調查內容

調查內容包括一般人口學特征，身高、體質量、血壓測量，血常規檢查，血液生物化學檢查。 體檢人群均為空腹至少10 h后，在次日早晨測量身高、體質量、血壓，采集空腹血測定血紅蛋白濃度、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol， LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、總膽固醇(total cholesterol， TC)、三酰甘油(triglycerides， TG)等指標。

1.3 診斷標準

本次研究采用《中國 2 型糖尿病防治指南》[11]中的標準，具備以下3 項標準中的 1 項即診斷為糖尿病：①已出現糖尿病癥狀(高血糖所導致的多飲、多食、多尿、體質量下降、皮膚瘙癢、視力模糊等急性代謝紊亂表現)加上隨機血糖監測≥11.1 mmol/L；②空腹血糖≥7.0 mmol/L；③葡萄糖負荷后 2 h血糖≥11.1 mmol/L。

1.4 統計學方法

1.5 模型擬合及效果評價

按照四分位數將平均血紅蛋白濃度分成4組(Q1組：P75)，以Q1組為參照對象，利用單變量二次推斷函數篩選與糖尿病發生相關的混雜因素，將差異有統計學意義(P<0.05)的混雜因素放到多變量二次推斷函數模型中進行控制分析，以得到校正了混雜因素后平均血紅蛋白濃度與糖尿病發生的相關性。

2 結果

2.1 一般情況

按照篩選標準，研究最后納入研究對象6 658人，研究對象 2006-2009年，2010-2012年， 2013-2015年各指標的情況詳見表 1。其中男性 4 454 人，占總人群 66.90%；女性 2 204人，占33.10%。2010-2012年按照診斷標準被診斷為糖尿病的研究對象有181人，占總人群的 2.72%。2013-2015 年，被診斷為糖尿病的研究對象有 244人，占總人群的 3.66%。

2.2 相關分析

2.2.1 單變量二次推斷函數分析

利用單變量二次推斷函數篩選與糖尿病發生相關的平均血紅蛋白濃度與其他指標。依據卡方(chi-square，χ2)值、赤池信息量(Akaike information criterion， AIC)和貝葉斯信息度量(Bayesian information criterion， BIC)進行擬合優度檢驗，為各個變量選取了擬合程度最好的作業相關矩陣。對于男性，除了 LDL-C外其他指標差異均有統計學意義(P<0.05)。對于女性，除了 體質量指數(body mass index， BMI)外其他指標差異均有統計學意義。

表1 研究對象的一般情況Tab.1 Description of diabetes mellitus related blood indexes

2.2.2 多變量二次推斷函數分析

將有統計學意義的指標與平均血紅蛋白濃度放入多變量二次推斷函數模型進行分析，探討平均血紅蛋白濃度與男性糖尿病發生的相關性。依據χ2值、AIC、BIC 進行擬合優度檢驗。對于男性組和女性組，一階自相關矩陣的χ2值、AIC、BIC 均最小，且小于無相關矩陣和等相關矩陣，因此，兩組均選取一階自相關矩陣。篩選結果見表2、3。對男性而言，調整TC、 HDL-C、BMI、 TG、收縮壓(systolic blood pressure， SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure， DBP)和年齡后，以平均紅細胞血紅蛋白濃度水平第1四分位數(Q1)作為參考組，第2四分位數(Q2)的OR值 以 及 95%CI為1.417 (0.868～2.314)，第3四分位數(Q3)的OR值以及95%CI為2.177 (1.346～3.522)，第 4 四分位數(Q4)的OR值以及 95%CI為 5.574 (3.444～9.020)。

由表3可見，對女性而言，調整TC、HDL-C、BMI、TG、SBP、DBP和年齡后，以平均紅細胞血紅蛋白濃度水平Q1作為參考組，Q2的OR值 以 及 95%CI為1.058 (0.519～2.156)，Q3的OR值以及95%CI為1.926 (0.861～4.310)，Q4的OR值以及 95%CI為3.814 (1.867～7.789)。

表2 多變量二次推斷函數篩選指標結果(男性)Tab.2 Selection of diabetes mellitus related blood indexes with multivariable QIF model(male)

QIF：quadratic inference functions;MCHC: mean corpuscular hemoglobin concentration;TC: total cholesterol;HDL-C: high density lipoprotein cholesterol;TG: triglycerides;BMI: body mass index;SBP: systolic blood pressure;DBP: diastolic blood pressure.

表3 多變量二次推斷函數篩選指標結果(女性)Tab.3 Selection of diabetes mellitus related blood indexes with multivariable QIF model(female)

QIF：quadratic inference functions;MCHC: mean corpuscular hemoglobin concentration;TC: total cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;TG: triglycerides;HDL-C: high density lipoprotein cholesterol;SBP: systolic blood pressure;DBP: diastolic blood pressure.

3 討論

二次推斷函數估計法(quadratic inference function， QIF)是在2000年提出的，該模型是廣義估計方程的優化和完善，避免了選取工作矩陣的問題[12]。QIF克服了廣義估計方程的某些缺陷，廣義估計方程在選擇正確模型時，由于缺乏似然比檢驗的推斷函數，很難評估模型的擬合優度檢驗。尤其對于偏態數據，很難用廣義估計方程進行評估，而QIF具有和似然比檢驗類似的擬合優度檢驗，可用AIC和BIC準則對模型進行選擇。廣義估計方程的參數估計對異常值、缺失值比較敏感，而QIF通過對加權矩陣使用“自動減權策略”，使得即使有異常值的情況下，參數的估計仍然是有效且穩定的[9-10，13]。

糖尿病及其合并癥給患者家庭和社會帶來了沉重的經濟負擔，中國糖尿病醫療總費用在1993 年到 2007 年的短短 15 年里增加了 8 倍[14]。然而，2010 年我國糖尿病患病知曉率僅為36.1%[3]，這更是給糖尿病管理帶來巨大挑戰。而發現與糖尿病相關聯的血液指標對其實施早期預防具有重要意義。

平均紅細胞血紅蛋白濃度與糖尿病之間的確切生理學機制尚不清楚。多項研究[15-17]表明，處于高血糖環境會使紅細胞的理化性質會發生改變。紅細胞膜表面蛋白質的氧化糖基化可能會導致細胞膜流動性下降[18-19]，紅細胞脆性及黏附性增加[20]，溶血概率增加，此外，Li 等[21]還觀察到糖尿病患者紅細胞易聚集，而發生于體內外的溶血或者紅細胞聚集都可能會導致測定的平均血紅蛋白濃度的升高[22]，這些研究[15-19]結果支持了本研究得出的平均血紅蛋白濃度與糖尿病發生具有相關性的結論。此外，平均血紅蛋白濃度與血清鐵蛋白濃度呈正相關[22]，其在一定程度上反映了體內鐵儲存量，而鐵代謝情況會對血糖平衡造成影響，鐵超負荷會引起胰島素抵抗以及胰島素的合成與分泌從而損傷胰島素分泌功能和葡萄糖耐量，使血糖升高[13， 24-26]，可能是血紅蛋白濃度與糖尿病發生具有相關性的內在原因。

本研究采取二次推斷函數方法發現平均血紅蛋白濃度與糖尿病發生具有相關性，對平均血紅蛋白濃度與糖尿病發生相關性的探討，可為糖尿病的預防提供參考。然而本研究也存在一定的不足，沒有同時考慮與糖尿病有關的生活方式、遺傳史等因素，后續研究將收集更加全面的信息，調整潛在的混雜因素，準確估計平均血紅蛋白濃度和糖尿病的關系。