亞臨床甲狀腺功能減退癥與糖尿病下肢動脈病變的關系研究

張 琳 袁明霞 楊光燃 劉 薇 謝榮榮 杜燕芳 楊金奎，*

(1.首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科，北京100730；2.糖尿病防治研究北京市重點實驗室，北京100730)

亞臨床甲狀腺功能減退癥(subclinical hypothyroidism，SCH)是指甲狀腺激素三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine，FT3)、甲狀腺素(thyroxine，T4)在正常范圍，而促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)高于正常的一種異常內分泌代謝狀態。臨床上多無癥狀，但會引起血脂紊亂血管內皮損傷、動脈硬化等。研究[1-2]表明SCH是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱冠心病)的獨立危險因素。下肢動脈病變(lower extremity atherosclerotic disease， LEAD)是糖尿病足的危險因素之一，與冠心病顯著相關[3]，且發病機制相近，但SCH與 LEAD的研究報道[4-5]不多，且結論并不一致。本研究旨在討論SCH與2型糖尿病患者外周血管病變的關系，為臨床預防和治療LEAD提供依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取首都醫科大學附屬北京同仁醫院內分泌科2011年1月至2012年12月住院的2型糖尿病患者且資料完整者746例，年齡40～80歲。2型糖尿病診斷符合1999年WHO診斷標準[6]。排除臨床甲狀腺功能異常，肝功異常，心肺功能不全，血液、急性心腦血管疾病，手術，急性感染，慢性腎炎，結締組織病，糖尿病酮癥，高滲昏迷及其他應激狀態，以及臨床資料不完整者。所有患者行甲狀腺功能和踝肱指數(ankle brachial index, ABI)檢測。按心血管病和介入放射治療協會2002年及我國2型糖尿病合并下肢動脈病變篩查和管理規范2013年的標準[7-8]， ABI 中有一側<0.9 或>1.3 者，即診斷為LEAD。將所有患者分為合并LEAD 208例，和不合并LEAD的對照組538例。參照2007年《中國甲狀腺疾病診治指南》診斷標準[9]， 746例患者中合并SCH患者117例。

1.2 檢查方法

1.2.1 體格檢查

記錄患者的年齡、性別、病程等一般資料，測量身高、體質量、腰圍、臀圍和血壓，計算體質量指數(body mass index，BMI)和腰臀比(waist hip ratio，WHR)。

1.2.2 生物化學指標測定

受檢者晚餐后禁食10～14 h，次日空腹采集靜脈血3 h內分離血清，使用美國DPC公司全自動化學發光免疫分析儀(MMULATE-1000)，采用化學發光法由專人完成游離T3、游離T4、TSH的測定；使用美國BIO-RAD公司(型號為VARIANT)的儀器用高壓液相法測定糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c， HbA1c)。使用美國Beckman coulter自動生化分析儀測定總膽固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、空腹血糖(fast blood glucose，FBG)、餐后血糖(post prandial blood glucose，PBG)、肌酐(creatinine，Cr)等其他生物化學指標；晚10時至次日晨6時留取8 h尿，采用化學發光法測定尿白蛋白排泄率(urinary micro albumin excretion rate， UAER)；腎小球濾過率(glomerular filtration rate, GFR)采用美國慢性腎臟病流行病合作工作組(The Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI)公式[10]計算得出。

1.2.2 ABI測定與下肢動脈病變程度評估

應用multi-super Doppler 超聲多普勒血流探測儀(ES-100V3, 日本Hadeco株式會社)，患者取仰臥位，測量雙側前臂血壓，并取高值作肱動脈壓[兩次血壓差值小于10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]; 雙側足背動脈和脛后動脈的收縮壓取高值為踝動脈壓， ABI=踝動脈壓/肱動脈壓。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 一般情況

746例2型糖尿病患者中男性355例，女性391例。合并SCH患者117例，其中男性45例(6.0%)，女性72例(9.7%)，男女比例為1∶1.6，女性合并SCH患病率高于男性(P<0.05)，兩組間差異有統計學意義，詳見表1。

2.2 LEAD組與對照組各項臨床生物化學指標及各組中SCH患病率的比較

表2結果顯示，746例患者中，LEAD組208例(男性102例，女性106例)，對照組538例(男性253例，女性285例),P=0.625，兩組間性別差異無統計學意義。LEAD組患者的年齡、糖尿病病程、收縮壓(systolic blood pressure, SBP)、LDL-C、UAER、TSH、SCH和高血壓患病率及吸煙患者的比例較對照組明顯升高；HDL-C、總腎小球濾過率及ABI水平更低。兩組間差異均有統計學意義(P<0.05)。

表1 不同性別間SCH的分布比較Tab.1 Comparison of the distribution of SCH between different genders n(%)

表2 LEAD組和對照組基線數據的比較Tab.2 Comparison of baseline data between the LEAD and control groups

表2 LEAD組和對照組基線數據的比較Tab.2 Comparison of baseline data between the LEAD and control groups

ItemLEAD groupControlPNumber of cases (male/female)208 (102/106)538 (253/285)0.625Age/a65.63± 9.2358.84.±9.67<0.001**Course/a11(5,20)10(5,15)0.003**BMI/(kg·m-2)25.39± 3.1825.10±3.310.276Smoking (Y/N)208 (46/162)538 (83/455)0.040*Hypertension(Y/N)208(162/46)538(332/206)<0.001**FBG/(mmol·L-1)8.01±2.777.67±2.750.135PBG/(mmol·L-1)13.45±4.6912.74±4.730.065HbA1c/%9.08± 1.888.81±2.090.097TG/(mmol·L-1)1.64(1.11,2.53)1.62(1.14,2.35)0.971TC/(mmol·L-1)5.06± 1.274.85± 1.410.061HDL-C/(mmol·L-1)1.09(0.84,1.29)1.14(0.94,1.36)0.031*LDL-C/(mmol·L-1)3.28± 1.153.03±1.200.009**SBP/mmHg△141.09±21.18131.59±18.15<0.001**DBP/mmHg△79.02±10.5679.29±9.940.742UAER/(μg·min-1)16.10 (5.87,134.6)7.81 (4.88,23.38)<0.001**Total GFR/(mL·min-1)63.17 (48.04,77.53)78.37 (67.33,90.24)<0.001**SCH (Y/N)208 (58/150)538 (59/479)<0.001**TSH/(μIU·mL-1)2.19 (1.29,4.52)1.58 (1.16,2.68)<0.001**FT3/(pmol·L-1)4.42± 0.774.38± 0.730.569FT4/(pmol·L-1)16.32± 2.4516.75± 2.550.037*ABI0.86(0.63,1.08)1.08(1.00,1.14)<0.001**

*P<0.05,**P<0.01;△1 mmHg=0.133 kPa;LEAD:lower extremity arterial disease；BMI：body mass index；FBG：fast blood glucose；PBG：post prandial blood glucose；TG：triglyceride；TC：total cholesterol；HDL-C：high density lipoprotein-cholesterol；LDL-C：low density lipoprotein-cholesterol；SBP：systolic blood pressure；DBP：diastolic blood pressure；UAER：urinary micro albumin excretion rate；GFR:glomerular filtration rate;SCH：subclinical hypothyroidism；TSH：thyroid stimulating hormone；FT3：free triiodothyronine；FT4:free thyroxine;Y:yes;N:no.

2.3 2型糖尿病患者合并LEAD危險因素的Logistic回歸分析

以是否合并LEAD為自變量，以性別、年齡、病程、BMI、FBG、PBG、HDL-C、 LDL-C、SBP、UAER、總GFR、是否合并SCH及吸煙與否為因變量，進行Logistic逐步回歸分析。結果顯示年齡、吸煙、SCH、收縮壓、LDL-C與2型糖尿病LEAD正相關，總腎小球濾過率與LEAD負相關，詳見表3。

表3 對LEAD相關危險因素進行Logistic回歸分析Tab.3 Logistic regression analysis ofLEAD-associated factors

*P<0.05，**P<0.01;LEAD:lower extremity arterial disease；SCH：subclinical hypothyroidism；GFR:glomerular filtration rate;SBP：systolic blood pressure；LDL-C：low density lipoprotein-cholesterol.

2.4 不同性別LEAD相關危險因素Logistic回歸分析

在不同性別中SCH分布存在明顯差異，女性多于男性。女性患者中，2型糖尿病患者合并LEAD各危險因素的Logistic回歸分析。以是否合并LEAD為自變量，以年齡、病程、BMI、FBG、PBG、HDL-C、 LDL-C、SBP、UAER、總GFR、是否合并SCH及是否吸煙為因變量，進行Logistic逐步回歸分析。結果顯示年齡、BMI、UAER和與女性2型糖尿病患者合并LEAD正相關，HDL-C與LEAD負相關，SCH并未納入方程，詳見表4。

表4 在女性患者中對LEAD相關危險因素進行Logistic回歸分析Tab.4 Logistic regression analysis of theLEAD-associated factors in women

*P<0.05，**P<0.01；LEAD:lower extremity arterial disease；BMI：body mass index；UAER：urinary albumin excretion rate；HDL-C：high density lipoprotein-cholesterol.

分層分析，男性患者中，2型糖尿病患者合并LEAD危險因素的Logistic回歸分析。以是否合并LEAD為因變量，以年齡、病程、BMI、FBG、PBG、HDL-C、LDL-C、SBP、UAER、總GFR、是否合并SCH及是否吸煙為自變量，進行Logistic逐步回歸分析。結果顯示SCH、年齡、吸煙及空腹血糖與男性2型糖尿病患者合并LEAD正相關，總腎小球濾過率與LEAD負相關，詳見表5。

3 討論

LEAD是糖尿病大血管合并癥之一，是全身性動脈硬化在下肢的表現。研究[11]證實，病變進展與年齡增加、長病程、高血糖、高血壓、胰島素抵抗、血脂紊亂等因素密切相關。本研究中，年齡、吸煙、高血壓、高LDL-C是2型糖尿病患者合并LEAD的獨立危險因素，與已知結論一致。

重要的是，本研究結果還顯示，SCH與2型糖尿病患者合并LEAD相關，而這一因素此前一直被忽視。SCH對機體的影響屬于慢性損害，目前認為輕度TSH升高，可以激活血管內皮生長因子、轉化生長因子-β等血管內皮生長因子，促進血管增生，導致內皮功能紊亂；2型糖尿病合并SCH狀態，患者體內腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1、-6等炎性反應因子明顯升高[12-13]，炎性反應刺激進一步加重血管內皮損傷，加重動脈粥樣硬化進程。此外，糖尿病和SCH都會引起血脂紊亂、血管內皮功能障礙，引起全身血管阻力增加，加重缺血性血管疾病的發生發展[14]。本研究中，SCH對血管病變的影響較血壓、血脂、血糖甚至吸煙等其他危險因素更加顯著，這可能和糖尿病合并SCH時，通過上述多種途徑多重作用有關。另外也不排除與大部分患者已進行其他危險因素干預治療，而未針對SCH進行特殊治療有關。Pandrc等[15]研究顯示，給予SCH患者甲狀腺激素替代治療后，心血管系統各危險指標及患者精神狀況即有明顯改善。

表5 在男性患者中對LEAD相關危險因素進行Logistic回歸分析Tab.5 Logistic regression analysis of theLEAD-associated factors in men

*P<0.05，**P<0.01；LEAD:lower extremity arterial disease；SCH：subclinical hypothyroidism；FBG：fast blood glucose；GFR:glomerular filtration rate；LDL-C：low density lipoprotein cholesterol.

有趣的是，女性患者雖然是SCH的高發人群，但在本研究中校正了年齡、BMI、血壓、血糖、血脂等危險因素后，SCH與LEAD的相關性消失；相反，SCH對LEAD的影響在男性中更顯著。這與Mazzeffi等[16]研究結果相近，該研究觀察不同甲狀腺功能狀態與LEAD，未發現相關性。但考慮性別因素后，發現男性存在正相關，而女性為負相關。研究者的解釋是女性容易更早發現SCH并開始干預各項危險因素。本研究中所有SCH患者均為首次發現，且沒有補充甲狀腺激素進行干預。Park等[17]研究也顯示SCH與男性缺血性心臟病發生率明顯相關，并影響男性心臟病患者的全因病死率。分析這種性別上的差異可能與雌激素抵抗TSH對血管內皮的增生作用有關，但具體機制還有待進一步研究證實。

除此之外，分別對男性和女性患者進行LEAD危險因素的多因素分析，除了年齡是二者共同的危險因素外，不同性別2型糖尿病患者合并LEAD的危險因素有較大差異：肥胖，HDL-C降低，尿微量白蛋白排出增多對女性患者影響更大，而更好地控制空腹血糖、降低LDL-C、戒煙等對男性患者可能獲益更多。這些結果提示LEAD的干預策略，包括針對SCH的起始治療時機和控制目標，可能需要根據性別而有不同考慮和側重。

本研究也存在一定局限性。為單中心橫斷面病例對照研究，入組時可能存在選擇偏倚，且無法明確影響因素的因果關系。下一步可進行多中心前瞻性設計，進一步擴大樣本量并給予干預性治療，進一步明確SCH對糖尿病血管并發癥的影響，為制定個體化治療策略提供依據。

總之，本研究顯示，SCH與男性2型糖尿病患者LEAD密切相關。SCH臨床無明顯癥狀，應該提高對SCH的重視程度，加強對糖尿病患者甲狀腺功能的監測，早期發現甲狀腺功能狀態異常并給予及時干預，尤其是合并SCH的男性患者應該受到更多關注，可能有助于早期預防糖尿病患者LEAD的發生和進展。