北京及周邊地區(qū)早發(fā)性卵巢功能不全的病因?qū)W研究

程姣姣 阮祥燕，2* 李揚璐 杜 娟 王虎生 Alfred O. Mueck，2

(1.首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科 北京 100026；2.德國圖賓根大學婦產(chǎn)醫(yī)院婦女健康部與婦女健康研究中心, 圖賓根 D-72076，德國，德國)

早發(fā)性卵巢功能不全是指40歲以下的女性，月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)至少4個月，兩次血清卵泡刺激素(follicle stimulation hormone， FSH)>25 IU/L(測定時間間隔>4周)[1]。早發(fā)性卵巢功能不全(premature ovarian insufficiency， POI)的特點是月經(jīng)紊亂、高促性腺激素和低雌激素。20歲之前POI的發(fā)生率為0.01%[2]，30歲之前POI的發(fā)生率為0.1%[3]。40歲之前POI的發(fā)生率為1%[4]，在中國POI發(fā)生率估計約1%～7%，可能會更高。POI的最大危害是對生育力的嚴重影響和早絕經(jīng)給女性帶來的近期及遠期不良后果，包括潮熱、出汗、失眠、性欲降低及癡呆、心腦血管疾病、骨質(zhì)疏松等慢性病發(fā)病風險明顯增高，以及各種原因的早死風險增高等[1， 5]。POI嚴重影響女性的生育、生活質(zhì)量及預期壽命，因此重視對POI病因及其危險因素的分析及POI的早期診斷，對指導生育、提高女性生活質(zhì)量有重要意義。但導致POI的病因復雜，POI的常見病因包括遺傳因素、醫(yī)源性因素、免疫因素、感染因素等[1， 6-7]。目前半數(shù)以上的POI患者病因不明確，稱其為特發(fā)性POI。POI的復雜性和高度異質(zhì)性，使得臨床對POI的早期識別與診斷變得困難[8]。因此，本研究以就診于首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科的POI患者為研究對象，通過分析POI的病因?qū)W/危險因素規(guī)律，為該病的預防和臨床治療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2016年12月至2018年5月在首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的POI患者149例，本研究參考2016年歐洲人類生殖與胚胎學會所提出的診斷標準[1]：①年齡<40歲；②月經(jīng)稀發(fā)或停經(jīng)至少4個月以上；③至少2次血清FSH>25 IU/L(2次間隔>4 周)。其他引起月經(jīng)過少的因素排除在外，包括高泌乳素血癥、多囊卵巢綜合征、下丘腦性閉經(jīng)和妊娠等[9]。所有研究對象均無嚴重的肝、腎、肺疾病。卵巢功能早衰(premature ovarian failure，POF)的診斷標準是年齡<40歲，至少4個月以上的繼發(fā)閉經(jīng)，F(xiàn)SH>40 IU/L，是POI的終末階段[10]。POI概念的提出是為了早診斷、早治療，降低POI的遠期風險。本研究將FSH濃度按照25～40 IU/L和>40 IU/L將患者分為兩組，分別比較其一般情況、內(nèi)分泌指標以及病因?qū)W/危險因素的差異。

1.2 觀察指標

1)一般指標：包括研究對象的年齡、月經(jīng)情況、身高、體質(zhì)量。測量身高和體質(zhì)量時要求患者脫鞋、帽，限穿單衣單褲，兩手自然下垂。測量腰圍、臀圍，患者取站位，雙腳分開25～30 cm，使得體質(zhì)量均勻分配，在平穩(wěn)呼吸時，在肚臍上1 cm水平環(huán)腰一周測量腰圍(waist circumference，WC)；臀部最突出部位水平環(huán)一周測量臀圍(hip circumference，HC)。根據(jù)身高、體質(zhì)量計算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)，根據(jù)腰圍、臀圍計算腰臀比(waist hip ratio， WHR)=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

2)既往史/家族史：有無盆腔手術史(卵巢囊腫剝除術、子宮或(和)雙/單附件切除史以及卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術史等)，有無因某些疾病進行放射治療(以下簡稱放療)、化學藥物治療(以下簡稱化療)、骨髓干細胞移植史，有無腮腺炎、水痘等感染史，有無甲狀腺功能亢進/甲狀腺功能減退、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病史。

3)內(nèi)分泌指標的測定：患者月經(jīng)不規(guī)律或閉經(jīng)取空腹隨機血測定患者的血FSH、雌二醇(estradiol，E2)、抗苗勒管激素(anti-Müllerian hormone， AMH)、抑制素B(inhibin B， INHB)。E2、FSH、AMH、INHB的測定通過酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme-linked immuno sorbent assay， ELISA)試劑盒測定。

4)常染色體、性染色體檢查：染色體核型分析。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 不同F(xiàn)SH組一般指標及內(nèi)分泌指標的比較

FSH>40 IU/L組的E2值(36.60±33.39)mg/L、AMH值(0.09±0.20)ng/mL低于FSH 25～40 IU/L的E2值(66.80±56.70)mg/L、AMH值(0.41±0.77) ng/mL，差異有統(tǒng)計學意義。而 POI患者的年齡、BMI、WHR、診斷為POI時的年齡、從就診到確診為POI的時間及INHB在兩組之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，詳見表1。

2.2 POI病因?qū)W/危險因素的分布

149例POI患者確診時的年齡為(32.26±6.55)歲(14～40歲)。149例POI患者病因中特發(fā)性占53.7%(80例)，醫(yī)源性占17.4%(26例)，腮腺炎感染病史者占21.5%(32例)，染色體異常者占5.4%(8例)，免疫異常者占2.0%(3例)。將FSH按照25～40 IU/L和>40 IU/L分為兩組，兩組的病因?qū)W/危險因素之間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。對于合并醫(yī)源性和腮腺炎感染史的POI患者，醫(yī)源性病因?qū)τ谄銹OI的發(fā)生所起的作用可能最大，詳見表2。

表1 不同F(xiàn)SH組一般指標及內(nèi)分泌指標的比較Tab.1 Comparison of general and endocrine indicators between two different FSH groups

表2 POI病因?qū)W/危險因素的分布Tab.2 POI etiology / risk factors distribution n(%)

POI:premature ovarian insufficiency;FSH:follicle stimulation hormone.

3 討論

對POI患者病因?qū)W及危險因素的分析可對POI的評估、診治、生殖力指導以及后續(xù)的隨訪指導有一定的科學意義，并且可使得臨床醫(yī)師提高對POI的認識與警惕，盡量減少POI的發(fā)生以及做到早診斷、早治療。有繼發(fā)性閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)持續(xù)超過4個月的年輕女性都應該考慮POI。確診后對每個病例的病因分析有助于選擇合適有效的治療方法[11]。病因診斷需結(jié)合病史、家族史、既往史、染色體及其他相關檢查結(jié)果進行遺傳性、醫(yī)源性、感染性、免疫性、特發(fā)性等病因?qū)W診斷[9]。但POI的病因復雜，有時會同時存在多個病因。臨床上不少POI患者仍有生育需求，起初學術界認為POI是永久性疾病，目前更相信經(jīng)過干預后自發(fā)緩解甚至受孕是可能的[12]，但是在診斷為POI后自然受孕分娩率僅有5%～10%[13]，伴隨著生育力的下降，患者會有不同的焦慮、壓力等心理健康問題[12]。考慮到POI近期、遠期影響與風險，為更好識別、診治管理POI，應對POI的病因?qū)W進行分析。

3.1 POI與染色體異常

Luisi等[12]在其綜述中提出染色體異常占POI病因中的5%。本研究的149名POI患者中共有8名患者(5.4%)染色體異常，7例患者是X性染色體異常，只有1例患者顯示常染色體異常。有文獻[9]報道，性染色體異常中最常見的是X染色體異常，常染色體異常所占比例較小。30歲以下的POI患者核型分析異常的比例高于30～40歲的女性[12]。染色體異常在POI的病因?qū)W中所占比重不大，但對于POI患者仍需進行染色體檢查，指導自身以及后代的健康管理。

3.2 POI與醫(yī)源性損傷

醫(yī)源性損傷中包括卵巢囊腫剝除術、卵巢切除術、子宮及雙附件切除術、卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫剝除術等盆腔卵巢手術史，還有腫瘤治療的放療、化療史。比如子宮內(nèi)膜異位癥育齡期女性發(fā)生率為6%～10%，其中17%～44%可見卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫[6]，F(xiàn)enton等[6]提出卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫越大，手術后早絕經(jīng)的發(fā)生時間越早。所有年輕的惡性腫瘤患者在惡性腫瘤確診時就應該立即得到醫(yī)生關于生育力保護、保存的咨詢與建議[14]。中國每年新發(fā)惡性腫瘤超過400萬例[15]，1/49的女性在40歲之前會被診斷為腫瘤。隨著腫瘤治療學的發(fā)展，腫瘤治愈率、患者生存率在升高，比如被診斷為兒童腫瘤的患者中80%有長期生存率[16]。但是在年輕惡性腫瘤患者中，70% 以上的患者仍有生育需求。然而，比如烷化劑的使用可使得40%的女性發(fā)展為POI[16]，因此更加需要提倡生殖力保護、保存，比如卵巢組織凍存移植[17]。首都醫(yī)科大學附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院卵巢凍存庫-國際生殖力保護中心[18]現(xiàn)已成功凍存130余例卵巢，并成功移植4例凍存卵巢。本研究中醫(yī)源性因素占17.4%，僅次于特發(fā)性因素、腮腺炎等感染因素，但醫(yī)源性因素對卵巢功能的損傷很大，并且加強對醫(yī)源性POI的防治，可降低其發(fā)生率，提高患者生活質(zhì)量。

3.3 POI與感染性因素

感染性因素可能包括腮腺炎、水痘、麻疹等，腮腺炎是感染性因素中最常見的因素。感染腮腺炎病毒后，20%的男性和5%的女性可見侵及性腺的臨床表現(xiàn)，因為腮腺炎睪丸炎容易識別。腮腺炎卵巢炎的發(fā)生率高于臨床上確診的病例，在歐洲這是最廣泛的研究，研究者也一直在進行腮腺炎卵巢炎對青春期和生育期女性月經(jīng)和生殖力的不同程度影響的研究[19]。應加強對幼兒腮腺炎、水痘、麻疹等的預防，盡量減少其對卵巢和睪丸功能的損害。

3.4 POI與自身免疫性因素

自身免疫功能損傷可造成卵巢功能衰退，但自身免疫性因素是POI的原因還是POI的結(jié)果尚不清楚[16]。卵巢不受免疫保護，并且檢測出針對多個卵巢靶點的自身抗體支持自身免疫性因素可導致POI的假設[20]。但自身免疫異常在POI病理生理學機制中的明確作用尚不清楚[20]。一些研究[20]表明自身免疫異常大約占POI的4%～30%。與POI相關的常見的自身免疫性疾病有甲狀腺功能減退癥、I型糖尿病、甲狀旁腺功能亢進癥、原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥(Addison病)、重癥肌無力、胸腺發(fā)育不全/發(fā)育不良、克羅恩病、白癜風、惡性貧血、系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風濕性關節(jié)炎、I型和Ⅱ型自身免疫多腺體衰竭綜合征等。在所有這些情況下，可能存在濾泡過早消耗和濾泡功能障礙[12]。自身免疫性因素導致的POI確診的金標準是卵巢組織活檢，但是其臨床價值不大[20]。本研究的數(shù)據(jù)顯示自身免疫性因素所占比例不大，可能有未知的自身免疫因素需要進一步的研究去發(fā)現(xiàn)。

3.5 POI與特發(fā)性

POI患者中特發(fā)性因素約占50%以上[9]。本研究的POI患者中特發(fā)性因素占53.3%(80例)。有文獻[12]報道生活方式與習慣(吸煙、酗酒和過度飲用咖啡因)可能會提前絕經(jīng)的年齡，但不會引起POI[21]。本研究也提示特發(fā)性因素所占比例很大，特發(fā)性POI需要進一步深入的研究。

3.6 POI與內(nèi)分泌指標異常

本研究中的POI納入標準中FSH>25 IU/L(間隔4周以上的兩次測量)，但實際上入組的患者有著很高的FSH值。FSH>40 IU/L的POI患者占74.5%。AMH和INHB是由小卵泡產(chǎn)生的糖蛋白激素，因此是濾泡池的直接測量。AMH主要由原始、竇前和竇卵泡分泌，INHB主要由竇前卵泡分泌。AMH不依賴于促性腺激素，在月經(jīng)周期中其數(shù)值是穩(wěn)定的。INHB依賴于促性腺激素釋放激素以及促性腺激素，其在整個月經(jīng)周期中數(shù)值變化比較大，因此INHB對卵巢儲備功能的預測是不可靠的[22]。隨年齡增長，卵泡數(shù)下降，AMH和早卵泡期INHB濃度均下降。INHB濃度的下降也降低了中樞負反饋的水平，導致垂體FSH分泌增加以及黃體晚期和卵泡早期FSH濃度更高[22]。FSH值25～40 IU/L組和>40 IU/L組之間E2值差異有統(tǒng)計學意義，F(xiàn)SH>40 IU/L組的E2值顯著低于25～40 IU/L組，因此，一旦發(fā)現(xiàn)POI，應盡早給予激素替代治療(hormone replacement therapy, HRT)，尤其是發(fā)現(xiàn)FSH>40 IU/L時，沒有禁忌證的情況下更應盡早給予HRT，至少替代到正常絕經(jīng)年齡，并且一年一次的全面檢查是必要的。

綜上所述，通過對POI病因?qū)W及危險因素的分析，POI病因/危險因素中最常見的是特發(fā)性，其次是感染病史和醫(yī)源性，醫(yī)務工作者應提高對POI的認識和警惕，應盡量減少感染病史和醫(yī)源性POI的發(fā)生，早期進行內(nèi)分泌及生殖力保護。