三氟甲磺酸催化氮雜環丙烷與腈的區域選擇性[3+2]環加成反應

劉 銳，李 興，常宏宏，高文超，魏文瓏

(太原理工大學 化學化工學院，太原 030024)

咪唑啉是一種重要的具有骨架結構的有機化合物，廣泛存在于許多具有生物和藥物活性(如消炎、止痛、治療糖尿病、降血壓，抗氧化和抗癌活性)的天然產物和生物活性分子中[1-6]；此外，它們也已經被廣泛用作有機合成的中間體[7-10]和不對稱催化的配體[11-13]。近年來，咪唑啉重要的藥用價值引起了科學家們廣泛的興趣，探索一種通用的、快速的、綠色的和高區域選擇性的合成咪唑啉的方法是非常有必要的。

氮雜環丙烷與腈的[3+2]環加成反應已被證明是一種很有效的合成各種咪唑啉的方法，有許多科學家已在這方面做出了一些貢獻；如利用過渡金屬(包括Cu(OTf)2[14]，ZnX2(X=Cl,Br,I)[15]，Zn(OTf)2[16]，Sc(OTf)3[17]和TiF4[18])作為催化劑或促進劑合成咪唑啉。路易斯酸BF3·Et2O[16-21]也能高效促進這類環加成反應。最近，我們課題組使用Bi(OTf)3作為催化劑也實現了該環加成反應[22]。到目前為止，盡管對于該合成方法的研究有了很大進展，但是它們中許多使用了昂貴且有毒的過渡金屬試劑或者需要化學當量的促進劑，這樣會產生大量的廢物，降低原子利用率和反應步驟的經濟性。然而，雜多酸催化的反應仍有廣普性不好和低收率的缺點[23]。同時，盡管2當量的三氟甲磺酸作為促進劑在該反應中也得到了應用，但是酸用量大和底物廣普性差(僅有5個底物)成為其明顯的缺點[24]。因此，尋找綠色而實用的合成各種咪唑啉的方法，特別是考慮到原子利用率和步驟經濟性等方面，仍是一個具有挑戰性的課題。在此，我們報道一種通過非金屬催化劑催化氮雜環丙烷與腈的[3+2]環加成反應來快速有效合成咪唑啉的方法，該方法可得到高收率的目標產物且具有很好的廣普性。

1 實驗

1.1 藥品來源

本實驗中所用化學藥品除氮雜環丙烷和1-萘甲腈是參考相關文獻方法合成外，其他均為市場購買所得。其中，原料N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷的合成分為兩步：第一步由醛合成烯烴，第二步由烯烴合成N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷。具體方法如下。

第一步：醛合成烯烴。

本實驗中所用的烯烴均使用同樣的合成方法，以圖1所示的合成苯乙烯反應式為例[25]：

圖1以苯甲醛為原料合成苯乙烯
Fig.1 Synthesis of styrene using benzaldehyde as raw material

實驗步驟：在25 mL圓底瓶中加入無水1，4-二氧六環(5 mL)、溴化三苯基甲基磷(2.1 g，6 mmol)和碳酸鉀(1.1 g，8 mmol)，攪拌均勻，隨后加入苯甲醛(5 mmol)，在回流狀態下攪拌約16 h；經TLC薄層色譜檢測反應完成后，冷卻反應體系至室溫，過濾掉不溶物，將濾液用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮；粗產品經柱層析色譜分離提純可得純的苯乙烯為無色透明液體。

第二步：烯烴合成N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷

(方法一)本文實驗中所使用的芳香族N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷均使用同樣的合成方法，以圖2所示合成2-苯基-N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷的加成反應為例[26]。

圖2以苯乙烯為原料合成2-苯基-N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷
Fig.2 Synthesis of N-tosyl-2-phenylaziridine using styrene as raw material

實驗步驟：在50 mL單口燒瓶中加入三水合氯胺-T(3.37 g，12 mmol)、碘(0.25 g，1.0 mmol)、10 mL乙腈和10 mL pH=6.86的磷酸緩沖溶液，攪拌均勻，隨后加入苯乙烯(1.15 mL，10 mmol)，在氮氣環境下室溫攪拌約10 h，經TLC薄層色譜檢測反應完成后，在真空下旋蒸除去乙腈，加入適量硫代硫酸鈉至體系褪去黃色變為乳白色，用二氯甲烷萃取萃取出有機相，無水硫酸鈉干燥、減壓濃縮，粗品經柱層析色譜分離提純可得純的苯乙烯氮雜環丙烷為白色固體，1H NMR(400 MHz，CDCl3)∶δ2.38(d，J=4.4 Hz，1H)，2.43(s，3H，CH3)，2.98(d，J=7.2 Hz，1H)，3.76(dd，J=7.2，4.5 Hz，1H)，7.20～7.23(m，2H，Ph-H)，7.27～7.30(m，3H)，7.32(d，J=8.0 Hz，2H)，7.86(d，J=8.3 Hz，2H).

(方法二)本文實驗中所使用的脂肪族N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷均使用同樣的合成方法，以圖3所示合成2，3-環己烷N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷的加成反應為例[27]。

圖3以環己烯為原料合成2,3-環己烷N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷
Fig.3 Synthesis of 2,3-cyclohexane N-tosylaziridine using cyclohexene as raw material

實驗步驟：在50 mL單口燒瓶中加入三水合氯胺-T(3.37 g，12 mmol)、碘(0.25 g，1.0 mmol)、四丁基溴化銨(TABA，0.32 g，1.0 mmol)和30 mL水，攪拌半小時后加入環己烯(1.01 mL，10 mmol)，大氣環境下室溫(r.t.)攪拌約5 h，經TLC薄層色譜檢測反應完成后，加入適量硫代硫酸鈉至體系褪去黃色變為乳白色，用二氯甲烷萃取水中的有機物，無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，粗品經柱層析色譜分離提純可得純的環己烯氮雜為白色固體，1H NMR(400 MHz，CDCl3)∶δ1.14～1.21(m，2H)，1.25～1.47(m，2H)，1.79(dt，J=1.4，5.8 Hz，4H)，2.44(s，3H，CH3)，2.97(t，J=1.4 Hz，2H)，7.32(d，J=8.1 Hz，2H，Ph-H)，7.81(d，J=8.1 Hz，2H).

其中1-萘甲腈的具體合成方法如圖4所示[28]。

圖4以1-萘甲醛為原料合成1-萘甲腈
Fig.4 Synthesis of 1-naphthalenitrile using 1-naphthalene formaldehyde as raw material

實驗步驟：25 mL圓底燒瓶中加入1-萘甲醛(2.0 mmol)、鹽酸羥胺(3.7 mmol)和二甲基亞砜(DMSO，4 mL)，在100 ℃下攪拌約30 min；經薄層色譜法(TLC)檢測反應完成后，冷卻至室溫，加入20 mL水，并用乙酸乙酯萃取(直徑3 m×20 mL)，乙酸乙酯相減壓濃縮，無水硫酸鈉干燥；濃縮物用柱層析進行分離提純，得純的1-萘甲腈為無色液體。

1.2 反應步驟和純化方法

氮雜環丙烷和芳香腈的合成步驟：反應試管中依次加入N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷、溶劑和芳香腈(1.0 mmol)，并在0 ℃下加入三氟甲磺酸，反應體系在15 ℃下攪拌；經TLC薄層色譜檢測反應完成后，經柱層析色譜得純的目標產物咪唑啉。

氮雜環丙烷和乙腈的合成步驟：反應試管中加入N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷和乙腈，并在0 ℃下加入三氟甲磺酸，反應體系在15 ℃下攪拌；經TLC檢測反應完成后，經柱層析色譜得純的目標產物咪唑啉。

2 結果和討論

2.1 最佳反應條件的選擇

首先，選擇N-對甲苯磺酰基-2-苯基氮雜環丙烷(1a)與乙腈(2a)的環加成反應作為標準反應來確定最佳酸催化劑，反應式見圖5.在所篩選的酸中，發現產物收率隨著酸度的增強而增高，且三氟甲磺酸是最有效的催化劑并得到62%的目標產物收率(表1，項目4 vs.項目1-3).

圖5 不同酸催化的N-對甲苯磺酰基-2-苯基氮雜環丙烷與乙腈的[3+2]環加成反應Fig.5 [3+2] cycloaddition of N-tosyl-2-phenylaziridine with acetonitrile promoted by various protonicacids

經過初步篩選確定三氟甲磺酸為最合適的的催化劑后，還需確定其他反應條件來進一步完善該反應，結果列在圖6和表2中。在乙腈作為溶劑的基礎上，對催化劑用量的考察表明，當使用質量分數50%的三氟甲磺酸時收率明顯提高到62%(表2，項目4 vs.項目1-3).

表1 不同酸催化的N-對甲苯磺酰基-2-苯基氮雜環丙烷與乙腈的[3+2]環加成反應①Table 1 [3+2] cycloaddition of N-tosyl-2-phenylaziridine with acetonitrile promoted by various protonicacids

圖6 其他反應條件的影響Fig.6 Effects of other reaction conditions

表2 其他反應條件的影響①Table 2 Effects of other reaction conditions

反應溫度也明顯影響著反應收率，且溫度越高，收率越高(表2，項目6)；在80 ℃的時候反應可得到89%的收率。令人滿意的是，當反應使用1.0 mL的乙腈作溶劑時，產物收率可達97%(表2，項目7 vs.項目6).

為了減少后續反應中代替乙腈作為反應物的其它腈的量，選擇N-對甲苯磺酰基-2-苯基氮雜環丙烷(1a)與苯腈的反應作為標準反應來考察其他溶劑。結果顯示，在四氫呋喃溶劑中沒有得到目標產物(表2，項目8)，當使用硝基甲烷和二氯甲烷時，收率相對較低；使用1，2-二氯乙烷時能得到最好69%的收率(表2，項目11).當反應溫度為10 ℃時，產物收率可達85%(表2，項目12 vs.項目11和項目13).

經過以上對條件的篩選，表明最佳反應條件是：0.2 mmol的N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷，質量分數50%的三氟甲磺酸，1.0 mL的乙腈作溶劑且反應溫度為80 ℃.另外，如果其它的腈作為反應物，最佳反應條件是：0.2 mmol的N-對甲苯磺酰基-2-苯基氮雜環丙烷，5當量的腈，50%的三氟甲磺酸，1，2-二氯乙烷作溶劑且反應溫度為80 ℃.

2.2 底物廣普性研究

為了評估該反應在最佳反應條件下的廣泛性和普適性，對各種N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷(1)與同時作為反應物和溶劑的乙腈(2a)反應進行了考察(見圖7)。結果顯示：該環加成反應適用于各種N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷，該反應相對于之前的相關報道需要更短的反應時間就可以擁有更廣的底物范圍。對于芳香族N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷，苯環上給電子基團甲基或甲氧基都很適用，能獲得優秀收率的目標產物(表3，項目2-5)；當N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷2位苯環上帶有吸電子基團氯或溴時能得到良好收率的目標產物。因為位阻效應，苯環鄰位和間位取代的N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷相比對位取代的得到相對較低的收率(表3，項目6-7 vs.項目8).值得注意的是，稠環1-萘基和2-萘基取代的N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷底物也很適用，均可得到96%的收率(表3，項目10-11).對于脂肪基取代的N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷，可得到中等收率的產物(表3，項目12-13).

圖7 各種N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷與乙腈反應的底物廣普性研究Fig.7 Substrate scope for the [3+2] cycloaddition of various N-tosylaziridines with acetonitrile

接著，按表2中項目10提到的最佳反應條件對一系列腈與N-對甲苯磺酰基-2-苯基氮雜環丙烷的反應進行了考察(反應見圖8)，結果總結在表4中。

表3 各種N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷與乙腈反應的底物廣普性研究①Table 3 Substrate scope for the [3+2] cycloaddition of various N-tosylaziridines with acetonitrile

圖8 N-對甲苯磺酰基-2-苯基氮雜環丙烷與各種腈的[3+2]環加成反應Fig.8 [3+2] Cycloaddition of N-tosyl-2-phenylaziridine with a variety of nitriles

各種含給電子基團(鄰甲基、間甲基和對甲基)和吸電子基團(鄰氟、間氟、對氟、鄰氯和對氯)的腈底物均能獲得良好到優秀收率的目標產物(表4，項目2-9)；對于1-萘腈，雙取代的苯腈和苯乙腈均能取得良好的收率(表4，項目10-13).

2.3 反應機理的探索

為探索該反應的反應機理，采用手性化合物(S)-2-苯基-1-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷(1a')與乙腈(2a)作反應原料在三氟甲磺酸的催化作用下進行反應對反應產物的結構進行了考察(見圖9).結果發現反應產物是外消旋產物3a'1和3a'2的混合物(6%)，這表明該反應是通過SN1機理來進行的。

表4 N-對甲苯磺酰基-2-苯基氮雜環丙烷與各種腈的[3+2]環加成反應①Table 4 [3+2] Cycloaddition of N-tosyl-2-phenylaziridine with a variety of nitriles

圖9 機理研究Fig.9 Mechanistic studies

如圖10所示，我們提出了合成目標環加成產物的一個推測機理。首先，N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷1上的氮原子經三氟甲磺酸質子化后形成更活潑的中間體5；然后，當R2基團為芳香基時，中間體5通過C—N鍵的斷裂與腈反應得到中間體6，在此過程中，腈的氮原子是通過SN1的方式來攻擊5的芐基位從而得到中間體6的，其中電子效應起了很大的作用；最后，中間體6通過[3+2]環加成反應產生目標產物3，同時釋放出H+.如果R2基團是脂肪基時，會生成中間體7并最終得到目標產物4.

圖10 三氟甲磺酸催化[3+2]環加成反應的機理推斷Fig.10 Proposed mechanism of TfOH-catalysed [3+2] cycloaddition

3 結論

綜上所述，我們已經建立了一種三氟甲磺酸催化的快速且有效的N-對甲苯磺酰基氮雜環丙烷與各種腈的[3+2]環加成反應，并通過該反應制得了收率高達97%的目標產物咪唑啉。這種方法的優點是采用了便宜且綠色的三氟甲磺酸作催化劑，產物收率高，底物廣普性好，操作過程方便且反應時間短。