Osimertinib合成路線圖解

鄧 迪，尹 浩，張 劍*

(1.濰坊醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，山東 濰坊 261053；2.山東大學(xué) 藥學(xué)院，山東 濟(jì)南 250012)

抗腫瘤藥Osimertinib(商品名為Tagrisso，1)，化學(xué)名稱為N-[2-[[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，分子式：C28H33Nj7O2，研究代碼為AZD9291，CAS登記號(hào)：1421373-66-1。Osimertinib是AstraZeneca公司研發(fā)的一種口服、不可逆的小分子第三代表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，于2015年11月13日獲得美國FDA加速批準(zhǔn)，用于治療第一代EGFR酪氨酸激酶抑制劑治療中或治療后病情進(jìn)展的T790M突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者[1-2]。Osimertinib丙烯酰胺側(cè)鏈與T790M突變的EGFR酪氨酸激酶活性位點(diǎn)的半胱氨酸殘基()通過Michael加成形成共價(jià)鍵，不可逆抑制T790M 耐藥性突變的EGFR的活性，進(jìn)而起到抗腫瘤作用[3]。本文按起始原料、合成次序的不同，歸納總結(jié)了1的合成方法(圖1)。

1 A法

1.1 中間體2的制備

a法[4-5]：以1-甲基吲哚(5)為起始原料，在三氯化鐵或三氯化鋁的作用下，吲哚環(huán)3位與2,4-二氯嘧啶(6)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到中間體2。

b法[4-5]：以1H-吲哚(7)為起始原料，在甲基溴化鎂作用下，與2,4-二氯嘧啶(6)發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到8。然后以碘甲烷為甲基化試劑，6的吲哚環(huán)N上引入甲基得到中間體2。2步反應(yīng)總收率44%，產(chǎn)率較低。格氏試劑對(duì)反應(yīng)條件要求較高，碘甲烷有劇毒，限制該方法在工業(yè)生產(chǎn)中的應(yīng)用。

1.2 Osimertinib(1)的制備[4-5]

以4-氟-2-甲氧基苯胺(3)為起始原料，在濃硫酸、硝酸鉀的作用下發(fā)生硝化反應(yīng)得到4。4與中間體2在對(duì)甲苯磺酸一水合物的作用下發(fā)生取代反應(yīng)生成9。9溶于N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶液中，在N,N-二異丙基乙胺(DIEA)作用下，N,N,N'-三甲基乙二胺親核取代氟原子生成10?；蛞?,2,2-三氟乙醇為溶劑，N,N-二異丙基乙胺(DIEA)為堿，9與N,N,N'-三甲基乙二胺經(jīng)微波140℃反應(yīng)1h,同樣生成10。10經(jīng)鐵粉還原法還原硝基得到11。11與3-氯丙酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到12。12在三乙胺作用下發(fā)生消除反應(yīng)得到1。或以四氫呋喃和水為溶劑，氫氧化鈉為堿，,11與3-氯丙酰氯直接發(fā)生?；?消除反應(yīng)得到1?；蛞訬,N-二異丙基乙胺(DIEA)為堿，二氯甲烷為溶劑，11與丙烯酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)得到1。

2 B法[6]

以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4)為起始原料，經(jīng)Boc酸酐保護(hù)氨基后得到4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺基甲酸叔丁酯(13)。13溶于N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶液中，在N,N-二異丙基乙胺(DIEA)作用下，N,N,N'-三甲基乙二胺親核取代氟原子得到14。14經(jīng)鈀碳催化加氫還原得到15。15與丙烯酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)，然后加入過量鹽酸脫去Boc保護(hù)基，得到中間體16。中間體16與2在對(duì)甲基苯磺酸作用下發(fā)生取代反應(yīng)得到1?？偸章?5.4%。

3 C法[7]

以2-氟-4-甲氧基苯胺(17)為原料，與丙烯酰氯發(fā)生酰胺化反應(yīng)得N-(2-氟-4-甲氧基)苯基-2-丙烯酰胺(18)。18溶于N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)溶液中，在N,N-二異丙基乙胺(DIEA)作用下，N,N,N'-三甲基乙二胺親核取代氟原子生成19。19在濃硫酸，硝酸鉀作用下發(fā)生硝化反應(yīng)生成20。20經(jīng)鈀炭催化氫氣還原或水合肼還原得到中間體16。16與胍基化試劑單氰胺反應(yīng)生成21。21與商品化試劑(2E)-3-二甲氨基-1-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-2-丙基-1-酮(22)在氫氧化鈉作用下發(fā)生環(huán)合反應(yīng)得到1?？偸章?8.0%(以鈀碳催化氫氣還原硝基得到16計(jì)算產(chǎn)率)。

綜上所述，A法為Osimertinib的原研路線，基本思路是通過起始物料的官能團(tuán)的逐步累加來制備目標(biāo)化合物，工藝復(fù)雜，合成路線中采用鐵粉還原法還原硝基，反應(yīng)后處理首先要用離子交換樹脂進(jìn)行預(yù)處理，不利于工業(yè)生產(chǎn)；且鐵粉還原產(chǎn)生大量廢液，對(duì)環(huán)境污染較大。B法優(yōu)點(diǎn)在于總收率高，采用常溫鈀炭催化加氫還原硝基，反應(yīng)所需溫度低，后處理簡單，對(duì)環(huán)境友好，有利于工業(yè)化生產(chǎn)；缺點(diǎn)是起始原料12不易得。C法優(yōu)點(diǎn)在于路線新穎，工藝簡潔，后處理簡單，采用鈀炭催化加氫還原法和水合肼還原法還原硝基，經(jīng)濟(jì)環(huán)保；缺點(diǎn)是總產(chǎn)率較低，需要進(jìn)一步優(yōu)化工藝路線。綜合來看，A法反應(yīng)條件要求高，反應(yīng)操作繁瑣，對(duì)環(huán)境污染較大。B法和C法工藝簡潔，經(jīng)濟(jì)環(huán)保，且均避免了鐵粉還原硝基帶來的問題，進(jìn)一步優(yōu)化工藝路線后適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

圖1 Osimertinib合成路線

Fig.1 Graphical synthetic routes of Osimertinib