喹諾酮類藥物的研究與應用進展

盛釗君，陳小樂，張 燕，高 敏，劉澤璇，謝芳英，李裕琳，黃池光，簡榮超，徐學濤

(五邑大學 化學與環境工程學院，廣東 江門 529020)

喹諾酮(Quinolone，圖1)是多種活性藥物分子的骨架結構，由于喹諾酮結構與一些生物分子(如泛醌)類似，加之容易修飾，自1962年Lesher等在生產抗瘧疾藥物氯喹產生的雜質中發現第一個喹諾酮類衍生物以來，至今已有超過10000種喹諾酮類衍生物被報道，喹諾酮類衍生物是藥物開發的一大熱點[1]。喹諾酮最廣為人知的應用是作為抗菌藥，至今已經有超過40年的使用歷史，在全球抗菌藥物市場中僅次于頭孢菌素類和青霉素類藥物[2-3]。除了抗菌作用外，喹諾酮類衍生物還被報道具有抗結核病、抗瘧疾、抗病毒、抗癌等活性。

圖1 喹諾酮結構Fig.1 Structure of quinolone

1 抗菌

喹諾酮類抗菌藥一般為3-羧基-4(1H)-喹諾酮的衍生物，喹諾酮類抗菌藥因其抗菌譜廣，抗菌作用強，藥物動力學性能好和耐受性好，用于各種感染的治療[4]。從第1代萘啶酸(Nalidixic acid，圖2)問世以來，喹諾酮類抗菌藥經歷了4代的發展(圖2)[2-3]。喹諾酮類藥物曾由于具有較好的抗菌活性而被大量應用，也曾因為嚴重的副作用，于2002年被美國食品藥品監督管理局禁止使用[5]。此外，隨著喹諾酮類藥物的廣泛應用，其耐藥性也在快速增長。目前幾乎所有致病菌均已出現耐藥菌株，臨床耐藥現象非常普遍，成為了此類抗菌藥面臨的主要問題。

圖2 喹諾酮類抗菌藥舉例Fig.2 Examples of quinolones as antibacterial drugs

2 抗結核病

耐多藥結核病(MDR-TB)的出現使一線抗結核藥物無法有效治療結核病，必須使用二線抗結核藥物進行治療。一些喹諾酮類藥物，特別是氟喹諾酮類被WHO推薦為治療結核病的二線藥物，尤其是用于治療耐多藥結核病[6]。喹諾酮類抗結核病藥物包括氧氟沙星、莫西沙星和加替沙星等，主要作用于結核分枝桿菌 DNA 旋轉酶，從而阻止DNA 的復制和轉錄，達到殺菌的目的。左氧氟沙星是第一個用于治療結核病的喹諾酮類藥物，效果較好。莫西沙星對利福平耐藥的結核桿菌和MDR-TB均有效，現處于臨床三期階段。加替沙星的半衰期較長，對MDR-TB有效，然而會引起血糖異常，于2006年在美國被停止使用[7]。

目前，關于新型喹諾酮類藥物應用于結核病的研究較多，一般著重于兩個方面：一是對現有喹諾酮類藥物進行結構修飾，得到新型喹諾酮類衍生物；另一方面是合成新型2-吡啶酮類化合物。例如，W. David Hong等人[8]通過高通量篩選以及結構修飾，制備了化合物MTC420，該化合物具有良好的抗MDR-TB活性，IC50值可達到納摩爾級別(Mtb IC50= 525 nM,Mtb Wayne IC50= 76 nM，and MDR Mtb IC50= 140 nM)，且具有較好的藥代動力學和毒理學性質。

圖3 喹諾酮類抗結核病藥物舉例Fig.3 Examples of quinolones as anti-tuberculosis drugs

3 抗瘧疾

瘧疾是經按蚊叮咬或輸入帶瘧原蟲者的血液而感染瘧原蟲所引起的蟲媒傳染病。目前，青蒿素仍是治療瘧疾最有效的藥物，然而，在青蒿素最先被使用的東南亞地區，發現瘧原蟲對青蒿素已經產生了不同程度的抗藥性，這給瘧疾治療帶來了新的嚴峻考驗[9]。瘧原蟲的生命周期包括3個階段：肝細胞期、血液期、蚊蟲期。研究發現喹諾酮類藥物可以作用于瘧原蟲的多個階段，作用模式與現有的抗瘧疾藥物不同，因此有望解決瘧疾治療中的抗藥性問題[10]。

近年來，多項研究[10-13]報道了喹諾酮類化合物具有較好的抗瘧疾活性。例如，Nilsen A等人[14]發現了ELQ-300(圖4)能顯著地提高瘧疾的預防、治療和傳播控制水平。ELQ-300是通過將瘧原蟲的線粒體作為標靶而起作用的，能完全阻斷瘧原蟲體內線粒體生產制造DNA所需的構建模塊。在小鼠實驗中發現，這種化合物有能力殺死處于所有階段的寄生蟲。此外，ELQ-300在治療小鼠瘧疾時比阿托伐醌的功效強30倍，在比通常劑量低10倍時，該藥可完全保護小鼠免受蚊蟲傳播的感染。目前，ELQ-300已經進入臨床一期研究。

圖4 喹諾酮類抗瘧疾藥物舉例Fig.4 Examples of quinolones as anti-malarial drugs

4 抗病毒

喹諾酮類化合物可與病毒核酸結合，具有抗病毒活性。目前，喹諾酮類藥物的抗病毒活性報道主要集中于抗HIV-1病毒[1,15-16]。HIV-1整合酶(IN)是逆轉錄病毒復制所必需的酶，IN可催化病毒雙鏈cDNA與宿主染色體DNA的不可逆整合，是對付艾滋病的理想靶酶。埃替格韋(Elvitegravir，EVG，圖)是由日本Tobacco公司研制、美國Gilead Sciences公司開發的喹諾酮類抗HIV藥物，是繼雷特格韋之后，FDA批準的第二個HIV-1整合酶抑制劑，也是第一個喹諾酮類抗HIV藥物[17]。

圖5 喹諾酮類抗HIV-1藥物舉例Fig.5 Examples of quinolones as anti HIV-1 drugs

5 結語

喹諾酮類化合物具有豐富的生理活性，除了上述活性外，還被報道具有抗癌[18-19]、治療囊性纖維化[20-21]、抗丙型肝炎病毒(HCV)[22-23]等活性。然而，由于這些喹諾酮類化合物的水溶性不佳以及高親脂性，使得大多數藥物在各個藥物研發階段受阻。只有少數喹諾酮類藥物已經臨床應用，例如氟喹諾酮類抗生素結構中在3位通常有一個羧酸官能團，成鹽后水溶性較好，對成藥性影響不大。但是許多其他類型的喹諾酮類藥物沒有這樣的結構特征，水溶性就相對較差。除此之外，還有一些進入臨床的喹諾酮類化合物，其理化性質依然存在缺陷，需要通過其他方法，例如工藝或制劑去彌補這方面的缺陷。若要使喹諾酮類藥物在新藥研發中具有更大的應用前景，則需要解決其理化性質不佳的問題，這也是喹諾酮類藥物開發的方向。