奧美拉唑合成研究

馬金煥，臧 營

(魯南制藥集團股份有限公司 國家手性制藥工程技術研究中心，山東 臨沂 276006 )

奧美拉唑(Omeprazole，1)，化學名為5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶基)甲亞硫酰基]-1H-苯并咪唑，是瑞典Astra公司開的一種苯并咪唑類質子泵抑制劑，商品名洛賽克，于1988年上市[1]。1臨床用于消化性潰瘍、食管反流病、胃泌素瘤綜合征和幽門螺桿菌的治療，具有迅速緩解疼痛、療程短、病變愈合率高的優點[2]。

1主要是通過奧美拉唑硫醚氧化(2)的方法得到，其中氧化劑的種類對于反應條件，收率及產品純度具有重大影響。目前已報道的氧化劑有間氯過氧苯甲酸[3]，過氧化氫/乙酰丙酮氧釩[4]，過氧乙酸[5]，過硼酸鈉[6]等。使用這些氧化劑時存在反應溫度較低，使用有毒金屬，收率不高，鈉鹽超標等缺點。本研究以催化量的三氯化鋁和當量的二乙酸碘苯為氧化體系，實現了溫和條件下奧美拉唑硫醚(2)氧化成奧美拉唑，具有反應條件溫和，后處理簡單，收率高的優點，合成工藝見圖1。

圖1 奧美拉唑(Omeprazole，1)的合成

Fig.1 Synthesis of omeprazole

1 實驗部分

1.1 主要試劑及儀器

奧美拉唑硫醚(2)采用文獻方法制備[7]，二乙酸碘苯，三氯化鋁，碳酸鈉，二氯甲烷，甲醇均為分析純試劑。

常規反應裝置一套，旋轉蒸發儀，SGW X-4 型數字顯微熔點儀,Bruker Avance 400型核磁共振儀，Elementar Vario EL Cube 型元素分析儀，Finnigan LCQ 型質譜儀。

1.2 操作步驟

向250 mL 三口燒瓶中加入奧美拉唑硫醚3.29 g，二氯甲烷70 mL，甲醇2 mL，0.66 g無水三氯化鋁，在25～30℃攪拌15 min，分批加入3.22 g二乙酸碘苯，室溫攪拌，HPLC檢測至反應結束，約3～5 h。加入0.2 g碳酸鈉的50 mL溶液，攪拌15 min，分出水層，二氯層用30 mL純化水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，抽濾，濾液減壓濃縮至干得到奧美拉唑2.94 g，收率85%。白色固體；m.p. 158～1601H NMR (400 MHz,CDCl3) δ12.38 (s,1H),8.19 (s,1H),7.54 (d,J = 6.4 Hz,1H),6.93 (dd,J = 8.9,2.0 Hz,1H),4.75 (s,2H),3.82 (s,3H),3.59 (s,3H),2.19 (s,3H),2.11 (s,3H)。Anal Calcd for C17H19N3O3S: C,59.11; H,5.54; N,12.17。Found: C,59.08; H,5.56; N,12.19。HRMS (ESI): [M+H]+346.1225。

2 結果討論

首先，我們對催化劑三氯化鋁和氧化劑二乙酸碘苯的用量進行了研究。催化劑三氯化鋁的用量對反應的順利進行具有較大的影響。在反應體系中不加入三氯化鋁時，反應5 h，奧美拉唑收率只有30%，隨著三氯化鋁用量的增加，產物的收率呈遞增趨勢，當催化劑的用量超過5 mol%時，收率不再增加，反而有降低的趨勢(表1)。可能的原因是三氯化鋁的用量增加，體系的酸性增強，增加了硫醚氧化的難度。氧化劑二乙酸碘苯的用量對反應也有較大影響，低于1當量時反應不完全，高于1當量時會生成過度氧化雜質， 二乙酸碘苯的最佳用量為1當量。

表1 AlCl3用量對收率的影響Table 1 Effect of the amount of AlCl3 on the results

其次，我們對反應溫度和反應時間進行了考察。反應溫度較低，收率也較低，在-10 ℃反應時，奧美拉唑收率只有20%。隨著溫度升高，收率呈現增加趨勢。但是溫度高于25 ℃時，過度氧化產物增加，收率開始下降(表2)。在25 ℃ 反應時，時間不宜過長，反應時間超過5 h，收率下降。

表2 反應時間對收率的影響Table 2 Effect of reaction temperature on the results

3 結論

奧美拉唑硫醚(2)氧化為奧美拉唑的最佳反應條件是：催化劑三氯化鋁用量為5 mol%，氧化劑二乙酸碘苯的用量為1當量，反應溫度為25 ℃，反應時間為5 h，經簡單處理后奧美拉唑收率可以達到85%。與已報道方法相比，該方法具有反應條件溫和，后處理簡單，收率高的優點，具有較好的應用前景。