腦栓通聯合多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病的療效觀察

羅健麗，文春光，莫克強，黃玨凡，張遠潮，張潔卿

(廣東省江門市第三人民醫院精神五科，廣東 江門 529000)

阿爾茨海默病(AD)為最常見的獲得性腦變性疾病，占全部癡呆的60%～70%[1]。該病的臨床特征是記憶力隱匿性減退，認知功能下降和日常生活能力受損，不僅危害患者身心健康和生活質量，還給患者家庭和社會帶來沉重的負擔。為探討腦栓通膠囊聯合多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默患者的治療效果，我院開展如下研究。

1 資料與方法

1.1研究對象：臨床觀察80例患者，為2015年7月～2016年7月我院老年科長期住院患者，年齡60～90歲，隨機分為兩組，每組40例。兩組在性別、年齡、文化、病程方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。

入選標準：①符合《中國精神障礙分類與診斷標準第三版》(CCM D-3)中有關“阿爾茨海默病”的診斷標準；②簡易精神狀態量表(MMSE)評分：文盲﹤17分，小學﹤20分，中學以上﹤24分，且﹤10分者不入選本研究；③老年抑郁量表(GDS)評分<10分；④治療前精神身體狀況良好，能夠合作完成測試。

排除標準：①伴有影響認知功能的其他神經精神疾病，如癲癇、精神分裂癥等；②有哮喘、消化性潰瘍急性期、病態竇房結綜合征、嚴重房室傳導阻滯、甲狀腺功能低下、肝腎功能損害、梅毒、HIV感染者、腫瘤等病史患者；③對多奈哌齊或腦栓通膠囊過敏患者。

1.2研究方法：對照組單用多奈哌齊(5 mg/d，晚餐時口服)，治療組腦栓通(0.8 g/次，3次/d，口服)聯合多奈哌齊(5 mg/d晚餐時口服)，用藥時間均為12個月。

1.3療效評價標準：分別于用藥前及用藥后3個月、6個月及12個月末各評估一次，共4次。①由經過正規培訓的內科臨床醫師統一對所有研究對象進行神經心理學量表[2]評估，采用MMSE量表評估AD患者的記憶、認知功能；用ADL量表評估患者日常生活自理能力；②由經過專業培訓的臨床醫師進行TCD操作，檢測雙側大腦中動脈(MCA)的血流速度(VM)和搏動指數(PI)。

1.4安全性評定：分別于用藥前及用藥后3個月、6個月及12個月末復查三大常規、肝腎功能、血脂、心電圖，以不良反應量表(TESS)[2]評定不良反應。藥物的不良反應有胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹瀉、便秘)、頭暈、乏力、失眠、竇性心動過緩、暈厥及易激怒和攻擊行為的精神行為異常等，經對癥處理或自行緩解的繼續本研究，未能緩解的病例需要停藥，退出本研究。

2 結果

2.1MMSE評分變化情況比較：在治療之后，兩組患者的MMSE評分均有所提高，與治療之前比較，差異有統計學意義(P<0.05)； 且治療之后的治療組患者MMSE評分明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

2.2ADL評分變化情況比較：在治療之后，兩組患者的ADL評分均有所下降，與治療之前比較，差異有統計學意義(P<0.05)； 且治療之后的治療組患者ADL評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3VM值變化情況比較：在治療之后，兩組患者的VM值均有所上升，與治療之前比較，差異有統計學意義(P<0.05)； 且治療之后的治療組患者VM值明顯高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4PI值變化情況比較：在治療之后，兩組患者的PI值均有所下降，與治療之前比較，差異有統計學意義(P<0.05)； 且治療之后的治療組患者PI值明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

組別例數治療前治療3個月治療6個月治療12個月t值P值治療組4016.53±5.7216.62±4.6321.39±4.7325.33±2.635.243<0.05對照組4016.49±5.3916.50±4.5618.05±3.6321.41±2.594.258<0.05t值0.0850.9172.1204.311P值>0.05>0.05<0.05<0.05

組別例數治療前治療3個月治療6個月治療12個月t值P值治療組4056.63±5.5953.87±3.8747±4.2342±5.414.536<0.05對照組4056.59±5.8852.33±4.9150±4.5349±5.064.041<0.05t值0.0770.8622.1134.341P值>0.05>0.05<0.05<0.05

組別例數治療前治療3個月治療6個月治療12個月t值P值治療組4036.13±5.5937.07±5.8740.87±7.2743.28±6.873.623<0.05對照組4036.68 ±6.1836.82±5.9137.79±5.4739.07±5.322.734<0.05t值0.0850.0982.0123.081P值>0.05>0.05<0.05<0.05

組別例數治療前治療3個月治療6個月治療12個月t值P值治療組401.22±0.351.18±0.311.03±0.260.806±0.272.546<0.05對照組401.19±0.241.15±0.221.12±0.211.09±0.231.141<0.05t值0.0890.0931.1531.240P值>0.05>0.05<0.05<0.05

2.5不良反應比較：兩組最常見的副反應為胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹瀉、便秘)、頭暈、乏力、失眠，甚至竇性心動過緩、暈厥及易激怒，其中在頭暈、乏力、失眠、心動過緩、暈厥、易激惹等不良反應的發生率上比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表5。

表5兩組發生不良反應(TESS)比較[例(%)，n=40]

組別胃腸道反應頭暈、乏力失眠心動過緩暈厥易激惹治療組2(5.0)3(7.5)2(5.0)1(2.5)1(2.5)1(2.5)對照組3(7.5)7(17.5)6(15.0)4(10.0)3(7.5)5(12.5)P值>0.05<0.05<0.05<0.05<0.05<0.05

3 討論

AD發病機制尚未完全清楚,目前尚無可逆性治療藥物問世，其病理改變主要為皮質彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴大，神經元大量減少，神經原纖維結等病變，膽堿乙酰化酶及乙酰膽堿含量顯著減少[3-4]；研究表明，AD患者的認知功能障礙主要與基底核、海馬、額、顳和頂葉皮質部位的乙酰膽堿濃度下降有關[5]。盡管膽堿能系統紊亂在AD的發病過程中至關重要，研究表明三分之一的AD患者存在腦缺血證據[6]；有學者認為腦缺血促進AD進展的關鍵在于腦缺血促使αβ產生增加而清除減少，同時促進了異常磷酸化tau的表達，最終導致神經細胞損失和死亡[7]。較近的一個縱向研究則進一步提示在左側顳葉、扣帶回后部、雙側額葉出現腦血流量下降的AD患者，將會有更快的認知下降病程[8]。王鵬琴等研究顯示，AD患者中MAO活性升高，氧化分解單胺類神經遞質，影響學習及注意力[9]。Roher等報道，動脈粥樣硬化引起的腦低灌注是啟動AD發病的危險因素[10]。程容等報道AD患者的脂質過氧化反應明顯[11]。

本病的藥物治療，已有具備循證醫學證據而被醫生和患者廣泛接受的膽堿酯酶抑制劑,如多奈哌齊。有研究表明其在大腦內作用最敏感的區域是大腦皮質和海馬回[12]。它特異性抑制中樞神經系統中乙酰膽堿的釋放，增加神經細胞突觸間隙乙酰膽堿的濃度，以達到加強膽堿能的作用。通過擬膽堿機制增加大腦皮層膽堿水平，能有效治療輕中度AD[13-15]。國外的開放和對照研究結果顯示，其是當前最為實用的AD對癥治療用藥[16-19]；而國內張生林、孫宏春等學者的臨床觀察研究也肯定了它的療效[20-21]；同時李顏屏研究得出每天給予多奈哌齊5mg即可起到治療作用[22]。但是，也有研究提出其臨床長期有效性并不佳[23]，且在臨床應用過程中出現胃腸道反應(惡心、嘔吐、腹瀉、便秘)、頭暈、乏力、失眠，甚至竇性心動過緩、暈厥及易激怒、攻擊行為的精神行為異常[24-25]，其中心動過緩、暈厥及精神行為癥狀對病情預后影響大。膽堿酯酶抑制劑的心血管作用是復雜的，它們通常增加對心臟的迷走神經的影響和促進心動過緩，從而導致神經心源性暈厥[26-28]；暈厥可導致跌倒有關的傷害，包括髖部骨折[29]；患有髖部骨折的癡呆患者，他們伴隨的功能下降、骨折和死亡的風險是很高的[30]。這些不良反應在一定程度上限制了膽堿酯酶抑制劑的使用，因此有必要尋求新的方法來減輕這些藥物的不良反應。

中西醫結合治療AD的方法尚未統一，該治療方法的優勢在于使中西藥物協同作用、標本兼治[31]；梁娟芳等meta分析顯示，中西醫結合治療AD的療效優于單純中藥或西藥治療[32]。腦栓通膠囊是活血化瘀復方中藥，由蒲黃、赤芍、郁金、天麻、漏蘆等組成。據現代藥理研究顯示，蒲黃具有擴張血管、改善微循環作用；赤芍具有鎮靜、防血栓、抑制血小板聚集作用；郁金具有降血脂、抗動脈粥樣硬化作用；天麻具有鎮靜、抗驚厥作用；漏蘆具有清除自由基、保護腦作用[33]。長期臨床觀察表明，腦栓通膠囊具有以上臨床作用[34-36]，同時盧旱云等研究發現腦栓通膠囊能降低MAO活性，保護海馬神經元，可用于預防和治療MAO活性增高導致的相關疾病[37]。腦栓通膠囊通過抗動脈粥樣硬化、降血脂、改善腦血流量、抗自由基脂質過氧化、降低MAO活性等作用途徑發揮改善認知的功能，彌補了除“膽堿能學說”外的其他病理學改變的治療。腦缺血與AD病情進展成正相關，通過腦栓通膠囊改善腦血液循環作用，從而解決了多奈哌齊長期有效性不佳這一難題；同時通過擴張血管、改善微循環、鎮靜、抗驚厥等作用，改善由多奈哌齊所引起的頭暈、乏力、失眠、心動過緩、暈厥、易激惹等不良反應。

本次研究中，我院采用了腦栓通膠囊聯合多奈哌齊的治療方法。在治療之后，兩組患者的MMSE、VM評分均有所提高，ADL、PI評分均有所下降，與治療之前比較，差異有統計學意義(P<0.05)，提示了兩種藥物都具有一定的療效。且治療組患者MMSE、VM評分明顯高于對照組，ADL、PI評分明顯低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；同時治療組不良反應更少，不良事件更少。

綜上所述，腦栓通膠囊聯合多奈哌齊治療輕中度阿爾茨海默病，在臨床應用中保持長期療效及減少了因長期使用多奈哌齊所產生的不良反應，提高AD患者的生活質量，延緩AD病程的進展，減輕社會負擔，值得進一步推廣應用。