瘦素的研究進展

楊梅

【摘 要】瘦素是一種蛋白質，在動物體內一般是由脂肪細胞產生并分泌。動物體內的瘦素受體存在于全身各個組織，尤其是下丘腦和脂肪組織。目前研究表明，瘦素能夠降低動物采食量、減少動物脂肪合成以及沉積、增加動物能量代謝、提高動物繁殖力。本文從瘦素的發現、分子結構、生物學功能以及發展前景等幾個方面進行論述。

【關鍵詞】瘦素；肥胖；生物學功能

近年來，隨著生活質量的上升，肥胖的人也相應的增多。人們通常覺得過度飲食和缺乏鍛煉是導致肥胖的關鍵因素，卻不覺得肥胖是一種疾病。研究發現，在特定的生化因子的作用下體內代謝混亂造成的疾病稱為肥胖[1]。目前肥胖和呼吸-睡眠紊亂、心血管疾病、糖尿病等疾病存在相關性[1]。Zhang發現并成功克隆了肥胖基因（ob），鑒定了人類的ob基因和其產物瘦素（Leptin）[2]。更深一步的研究瘦素可以用于指導醫學上糖尿病、肥胖癥等疾病的用藥，具有良好的發展前景。

一、瘦素的發現

在上個世紀，Ingalls發現了一種ob/ob鼠，在試驗期間，實驗鼠采食量巨增，過度肥胖，其體重高達對照組的三倍，體內脂肪含量超過百分之五十，繁殖機能下降，存在不孕不育的情況[3]。Hummel發現ob/ob鼠的近親db/db鼠中也出現了脂肪含量超標的現象，還伴有高血糖癥狀[4]。因此，大家認為，ob/ob鼠體內不存在調控能量平衡的因子，所以它們的大腦無法產生應答，更加不會降低采食。后來得到了證實，Zhang等人利用分子生物學先進的技術克隆出了小鼠和人的肥胖基因，并鑒定了其蛋白，其蛋白被稱作Leptin（瘦素）[2]。

二、肥胖基因及瘦素分子結構

人體內有二十三對染色體，位于第七號染色體上的基因中存在著肥胖基因。與人相比，老鼠體內編碼肥胖基因的序列的同源性為84%；雞體內編碼肥胖基因的序列的同源性為83%；羊體內編碼肥胖基因的序列的同源性為88%；牛體內編碼肥胖基因的序列具有92%的同源性。未成熟的瘦素是由167個氨基酸構成的蛋白質，在進入血液時，會在N端末尾去掉21個氨基酸殘基。瘦素是一種親水性的蛋白質，在血液中以個體的形式存在，其可以結合相應的蛋白，經過血腦屏障，再結合下丘腦中的受體，將信號傳給下丘腦[5]。

三、瘦素的生物學功能

（一）瘦素對采食量和能量代謝的影響

在動物體內，瘦素結合到下丘腦中的相關受體后，可以抑制神經肽Y基因的表達以及分泌，從而調節動物的采食量。神經肽Y是一種神經遞質，也是一種促進動物采食的誘導因子和脂肪組織產熱的抑制因子，下丘腦中神經肽Y的水平上升常出現在肥胖動物中[6]。Halaas發現，往ob小鼠腦中注入瘦素后，老鼠的采食量明顯下降，其體重也逐漸下降到正常水平。Flier等人研究發現，ob小鼠注射瘦素后，機體氧氣的消耗量急劇增加，基礎代謝率上升，體內的能量大多數以熱的形式散發到環境中。

（二）瘦素對發育繁殖的影響

研究發現，瘦素可以作用于下丘腦-垂體-性腺生殖軸的各個層次，即在可以作用于生殖中樞的同時，又可以作用于生殖器官而參與生殖的調控。ob小鼠因為患有不孕癥，雌鼠體內卵巢激素、性類固醇激素等激素不分秘，腦內促性腺激素分泌也非常少；雄鼠體內的精子管中精子幾乎不可見，睪丸間質內細胞嚴重萎縮。Barash發現，往ob鼠體內每日注射100ug的瘦素，兩周后檢測老鼠的促性腺激素水平，雌鼠體內卵巢激素、性類固醇激素等水平均上升；雄鼠的精子數目也上升了，其生殖功能也逐漸恢復。

（三）瘦素對免疫功能的影響

動物因為各種外界因素導致長時間沒有進食時，機體中的免疫功能就會直線下降，瘦素也會下降。瘦素可以和T細胞上的OB-RL結合而直接刺激CD4+T細胞的活化和增殖，提高T-1細胞（TH）引起的細胞因子的水平，最終增強動物的免疫功能。Daniel發現，瘦素通過調節T細胞的免疫應答，導致肥胖綿羊的腫瘤壞死因子水平高于瘦綿羊。

（四）瘦素對激素的影響

瘦素和胰島素之間存在雙向調節的作用。動物體內胰島素水平較高時，可以促進瘦素的表達，升高其在動物體內各組織中的含量。胰島B細胞中存在著特異性受體，是動物體內瘦素的作用對象，在一定的生理生化反應之后可以抑制胰島素的分泌。在動物體內，胰島素與相應的受體結合后，也能釋放瘦素，從而使得血液中瘦素的含量和胰島素呈現一定的線性關系。除此之外，動物體內的瘦素與其他激素也存在一定的關系，比如其能夠抑制糖皮質激素的分泌。

四、瘦素的應用前景

（一）醫療藥品

當我們變得肥胖時，就會在外界因素的影響下不自覺的將其看作一種疾病，并想方設法地去治療它，但最終結果卻經常是吃力不討好。目前全球肥胖患者都面臨兩個問題，其一是肥胖病被治愈的情況很少見；其二是對藥物的依賴性太強，一旦減藥或者停藥，特別容易出現肥胖反彈。瘦素被發現后僅半年時間，美國的加利福利亞州的Amgen制藥公司便以兩千萬美元的高價購買了該蛋白的商業專利。在1999年的一期藥物臨床試驗中，瘦素并沒有像理想中的那樣完美，使用瘦素治療時存在一定的副作用，甚至在部分肥胖患者中瘦素并沒有發揮作用。盡管如此，研究人員仍然試圖研發出瘦素的衍生物，在避開其缺陷的同時達到較好的治療效果。

（二）畜牧業發展

在動物生產過程中，根據瘦素的生物學功能，可以調控動物的生長、發育、繁殖等過程。采用動物免疫學最先進的技術，研發出瘦素的拮抗物，然后用于消除瘦素對動物營養代謝的影響和對動物采食量的抑制作用。在動物體內脂肪含量較高時，瘦素的使用可以有效降低其脂肪含量，從而減輕肥胖帶來的不良影響，提高動物的酮體質量。同時瘦素還可以促進動物提前發情，促進排卵、提高動物繁殖力。

五、小結

從瘦素被發現至今已經幾十年了，目前研究發現人體內多個部位均存在瘦素受體，即瘦素可以直接作用于這些部位，最終產生相應的生理效應，但是有關瘦素發揮作用的的具體機制和相關代謝途徑仍未徹底闡明，有待進一步的研究。目前研究發現，血清中瘦素含量的上升可能與小兒肥胖和哮喘有關。將瘦素的作用機制研究通透，相信會對現階段很多疾病產生新的認識，也可以指導臨床上糖尿病、肥胖癥等疾病的用藥。

【參考文獻】

[1]孫志娟，黃之瑜.肥胖的研究進展[J].生理科學進展， 2001， 32（1）：39-44.

[2] Zhang Y， Proenca R， Maffei M， et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue.[J]. Nature， 1994， 372（6505）：425-432.

[3]Ingalls A M， Dickie M M， Snell G D. Obese， a new mutation in the house mouse.[J]. Obes Res， 1996， 4（1）：101-101.

[4]Hummel K P， Dickie M M， Coleman D L. Diabetes， a new mutation in the mouse.[J]. Science， 1966， 153（3740）：1127-1128.

[5]于佩，于德民.瘦素與肥胖及其與臨床的聯系[J].實用糖尿病雜志，2000， 8（3）：51-53.

[6]許梓榮，趙國芬，鄭家茂.Leptin生物學功能的研究進展及其應用前景[J]. 動物營養學報，2001，13（1）：1-5.