德爾菲法研究光學矯正用軟性親水接觸鏡臨床試驗主要指標及非劣效界值

蘇州大學醫學部公共衛生學院流行病與衛生統計學系(215123)　

藍　蕾　黃菲菲　陳　趣　沈月平△

【提　要】　目的　通過問卷征詢專家意見,研究光學矯正用軟性親水接觸鏡臨床試驗的主要指標,并估算其非劣效界值。方法　采用德爾菲法,通過兩輪問卷征詢眼科臨床專家的意見。問卷數據均建立EpiData數據庫導入SAS 9.3進行統計分析,歷史數據的meta分析則用Stata 12.0進行。結果　兩輪的專家積極系數分別為100%和93.75%;協調系數分別為0.354和0.517,均有統計學意義;專家權威系數的總平均得分為0.87±0.12。第一輪,校正評分均數最高的3項二級療效性指標分別為矯正視力、視力穩定性和視力清晰程度,3項二級安全性指標則為角膜緣充血、角膜點狀染色和角膜水腫;第二輪,估算的非劣效界值分別為矯正視力(-9.25%)、視力穩定性(-8.91%)、視力清晰程度(-8.80%)、角膜緣充血(-10.93%)、角膜點狀染色(-8.95%)和角膜水腫(-8.34%)。結論　光學矯正用軟性親水接觸鏡臨床試驗的主要指標有矯正視力、視力清晰程度、視力穩定性、角膜緣充血、角膜點狀染色和角膜水腫;各主要指標的非劣效界值估算值均在-11%～-8%范圍內,且不同指標存在一定的差異?？紤]到臨床實際,酌情將非劣效界值制定為-12%～-10%更為合理可行。

角膜接觸鏡(contact lenses)由捷克斯洛伐克化學家Otto Wichterle 1960年發明[1],是一種技術性能要求很高的植入型醫療器械產品,目前深受廣大消費者喜愛。光學矯正用軟性親水接觸鏡(soft hydrogel contact lenses)作為接觸鏡中較普及的一種,由于其使用安全方便及性價比高,在國內隱形眼鏡市場所占比例已達95%左右[2]。隨著軟鏡在人群中的廣泛應用,不良事件的報道逐年增多,嚴重時可導致永久視力損害、白內障等并發癥[3-4]。究其原因,與上市前臨床試驗中存在的問題不無關聯。

目前關于角膜接觸鏡,國內現行的有5項國家標準和2項行業標準。然而,除了《YY 0477-2004角膜塑形用硬性透氣接觸鏡》列出了裂隙燈檢查評分系統外,其他均未明確涉及臨床試驗的規定。我國的醫療器械技術審評中心(center for medical device evaluation CFDA,CMDE)于2015年9月28日發布了《軟性接觸鏡上市前臨床試驗指導原則(征求意見稿)》,該稿指出“戴鏡有效率”為主要評價指標,并提供了部分觀察指標作為參考,卻仍未規定其他主要指標及非劣效界值。國外有近80項標準,其中國際標準化組織(international organization for standardization,ISO)于2012年發布的《ISO 11980-2012 Ophthalmic optics,Contact lenses and contact lens care products,Guidance for clinical investigations》對角膜接觸鏡及其護理用品的臨床調查作了較詳細的指導和規定,包括納入排除標準、樣本含量的計算等等。但是,當前包括該標準在內的各項標準或指導原則并未對光學矯正用軟性親水接觸鏡臨床試驗的主要指標及其非劣效界值做出明確規定,國內外亦沒有系統的研究報道。因此,亟需確定其主要指標及非劣效界值,并以此作為完善非劣效試驗設計的科學依據。

資料與方法

1.專家的納入標準

(1)來自三級甲等醫院或眼專科醫院;

(2)主要從事眼科臨床醫學工作;

(3)副高級以上職稱,參與眼科臨床工作不少于10年;

(4)主持過軟性親水接觸鏡臨床試驗工作,對各項指標充分了解。

2.專家咨詢表設計內容

(1)第一輪問卷

①背景材料;

②專家的基本情況表;

③專家對各項二級指標相對重要程度的評分表,采用11分法評價;

④專家的權威程度自評表:包括專家對各項一級指標的熟悉程度和判斷依據。前者采用6分法進行評估,后者采用3分法評價。(注:軟鏡的臨床試驗中,每項一級指標一般包括若干項二級指標,且分為療效性指標和安全性指標兩大類。)

(2)第二輪問卷

①背景材料;

②第一輪的反饋表:即對第一輪結果的說明,列出3項主要療效性二級指標和3項主要安全性二級指標;

③專家對各項二級主要指標γ值的定量估計:γ值表示在非劣效試驗中,試驗組某項指標的療效率或安全率應至少保證是陽性對照組的γ%,此時認為試驗組該項指標符合非劣效要求。

3.統計分析內容及方法

問卷回收后建立EpiData數據庫,雙遍錄入數據并行一致性檢驗。數據導入SAS 9.3進行統計分析,歷史試驗數據的meta分析則使用stata 12.0處理。兩輪問卷的主要分析方法參照德爾菲法進行[5],分析項目包括專家的積極系數、專家的權威程度、專家意見的集中程度及協調程度等。

其中,第二輪非劣效界值的計算公式如下[6-7]:

結　　果

1.專家的基本情況

參與研究的眼科專家共16名,男性6名、女性10名,其中江蘇省內14名,省外2名。專家包括4名主任醫師和12名副主任醫師。專家的平均年齡(42.29±5.14)歲,從事眼科醫學平均年限為(16.71±7.39)年。

2.專家的積極系數

(1)第一輪發出20份問卷,回收20份,積極系數100%。最終納入研究16份,剔除4份,剔除原因均為眼科醫學工作年限少于10年。

(2)第二輪發出16份問卷,回收15份,有1名專家失訪,積極系數93.75%。

3.專家的權威系數

經專家自評后,每位專家對各項一級試驗指標的總平均權威評分為0.87±0.12(滿分為0.95)。每位專家的權威均分中,最高為(0.95±0.00)分,最低為(0.68±0.19)分;各項一級指標的權威均分均在0.80分以上。

4.第一輪調查:確定主要指標

專家意見的集中程度包括滿分頻率、評分總和及校正評分均數(即經專家權威程度校正的評分均值),其中校正評分均數用于確定主要指標。

根據校正評分均數確定的3項主要二級療效性指標為矯正視力、視力穩定性和視力清晰程度;3項主要二級安全性指標分別為角膜緣充血、角膜點狀染色和角膜水腫。具體結果見表1、2。

5.第二輪調查:確定非劣效界值

(1)歷史試驗數據分析

第一輪確定的6項主要二級指標均為率指標。提取國內某隱形眼鏡有限公司19項歷史試驗統計報告中關于該6項指標的數據,經meta分析后的結果見表3。

(2)γ值的定量估計及非劣效界值計算

表1　二級療效性指標相對重要性的專家評估

表2　二級安全性指標相對重要性的專家評估

表3　歷史試驗數據的meta分析情況

*T、C分別代表試驗組和對照組的合并率,SET、SEC分別代表試驗組和對照組合并率的標準誤

6.專家意見的協調程度

(1)變異系數CV

①專家對各指標相對重要性校正評分的CV:

療效性指標的CV均值為(21.42±5.83),安全性指標的CV均值為(21.42±2.91)。具體見表1、2中“CV”項。

②專家對各主要指標γ值定量估計的CV:

γ值未校正時,主要療效性指標的CV均值為(3.78±0.98),主要安全性指標的CV均值為(4.39±0.51);γ值經專家權威系數校正后,主要療效性指標的CV均值為(7.61±0.36),主要安全性指標的CV均值為(11.56±0.34)。

(2)協調系數

兩輪調查的協調系數分別為0.354和0.517,經多相關樣本的秩和檢驗(χ2=43.69,P<0.05;χ2=65.33,P<0.05)均具有統計學意義。

表4　專家對主要二級指標的γ值的定量估計

討　　論

首先,根據第一輪研究我們發現,光學矯正用軟性親水接觸鏡的3項主要療效性二級指標為“矯正視力”、“視力清晰程度”、和“視力穩定性”,3項主要安全性二級指標為“角膜緣充血”、“角膜點狀染色”和“角膜水腫”。由此看出,“矯正視力”是最重要的療效性指標,這與國家的相關指導意見一致;重要的安全性指標則均為角膜相關指標,這可能是由于配戴者眼部的主要接觸位置是角膜,故容易引起角膜損害[8]。專家意見變異系數較大的一級指標主要是“鏡片表面特性”(包括二級指標“前表面吸濕度”、“前表面沉淀物”和“后表面沉淀物”)和“淚液評估”(包括二級指標“淚膜破裂時間”和“淚液分泌試驗”),這些指標的相對重要性評分亦較低,可以考慮再次征詢專家意見后進行調整或刪除。

在隨后的第二輪研究中,根據非劣效界值的結果發現,主要指標的非劣效界值介于-11%～-8%范圍,這與各類非劣效研究中的主流參考值-10%相近[9-11],亦與目前國內軟鏡非劣效設計的主流界值差異較小(如-12%、-10%和-8%)。然而,根據矯正視力指標的非劣效界值估算試驗樣本量發現,樣本總量約為280例(如果g=-0.08),而國內的試驗樣本一般不超過150例。通常臨床試驗的開展需要大量人力物力,樣本量過大不僅會增加成本,也給隨訪帶來難度,反而影響結果的穩健性。因此,在同時考慮臨床實際和統計學意義的基礎上,我們認為可以適當放寬非劣效界值,定為-12%～-10%更為合理可行。此外,研究結果表明不同指標的非劣效界值存在一定的差異,這與目前非劣效設計中只采用一個固定的界值相悖。實際上,不同指標由于上市時臨床要求的不同,在設計之初可能需要設置不同的界值,這部分將來應作進一步的研究和討論。

綜上所述,本研究通過德爾菲法研究了光學矯正用軟性親水接觸鏡臨床試驗的主要指標及其非劣效界值。根據研究結果可知,主要指標包括矯正視力、視力穩定性、視力清晰程度、角膜緣充血、角膜點狀染色和角膜水腫;非劣效界值的參考范圍建議為-12%～-10%。本研究將為確定指標體系及非劣效試驗設計規范提供專家依據和基礎資料,亦對其相關臨床試驗指導原則的制定有一定的參考作用。