胃癌病理分子學中相關腫瘤標志物的研究新進展

盧運龍

【摘要】胃癌疾病相應進展過程當中涉及到多種癌基因抗癌基因，是屬于多途徑協同作用產物，因此，在疾病早期發現基因標志物與胃癌疾病發生、發展以及預后有一定聯系。對于胃癌疾病診斷大多采用胃鏡、病理、X線等技術，但是此三種檢測技術會對患者造成一定創傷，影響其身心健康。近些年來，隨著我國檢測技術不斷發展，通過血清、其他液體監測腫瘤標志物應用效果明顯，能夠作為疾病輔助診斷。本文就胃癌病理分子學中相關腫瘤標志物研究新進展進行探究，具體如下。

【關鍵詞】胃癌病理分子；相關腫瘤標志物；研究新進展

[中圖分類號]R73 [文獻標識碼]A [文章編號]2096-5249（2018）05-198-02

胃癌作為腫瘤科高發疾病之一，是所有惡性腫瘤排名前4位疾病，流行病學研究表明，我國每年約有70萬胃癌患者死亡，是腫瘤疾病死亡人數第2位[1-2]。而中國是胃癌好發地區，患病率、死亡率超過世界水平2倍，現屬于危害居民重大疾病之一[3-4]。對于胃癌疾病病理分型適宜組織形態結構以及細胞生物學特征，不同類型胃癌，其形態結構上會存在一定差異，流行病學、分子結構不同最終導致現存胃癌病理分型系統眾多。

1 常見的腫瘤標記

參與到疾病增生、侵襲、轉移當中，基因、蛋白質出現一定改變，例如生長因子、相關受體、細胞周期調節因子、細胞黏附因子等均是臨床上常見腫瘤標志物。

1.1 生長因子、細胞因子、血管生成因子 大部分生長因子產生相關受體并在胃癌細胞中存在高表達，最終形成分泌、旁分泌。同時也介導腫瘤侵襲、增生，在此過程中主要由細胞外基質降解并促進血管生長。包括表皮生長因子（EGF）、轉化生長因子-α（TGF-α）和表皮生長因子受體（EGFR）的表達與腫瘤疾病進展、預后均有一定聯系。血管生成是屬于腫瘤生長、轉移前提條件，新血管生成之后會導致原有腫瘤病灶生長，并為腫瘤血轉移提供新的途徑[5-6]。

1.2 細胞周期調節因子 細胞周期中調節因子在細胞增殖分化、DNA復制以及染色體分裂中起著重要作用，胃癌疾病發生發展過程中，會出現細胞調節因子異常表達現象，最終引起基因不穩定、細胞過度增生。其中胃癌中細胞周期蛋白E基因擴增至15～20%，其蛋白過度表達與腫瘤自身侵襲性有一定聯系[7-8]。P27是屬于細胞周期蛋白過度依賴性激酶（CDK）抑制劑，表達減少與腫瘤深部侵襲、淋巴轉移之間有一定聯系。P16表達異常與患者預后密切相關。G1-S是屬于細胞周期上重要調節器蛋白為RB蛋白，與臨床上原發腫瘤相比較，在其他淋巴細胞轉移之中，患者自身R8表達較低，并且抑癌基因P53能夠通過多途徑并將P21誘導，進行相應細胞周期調節，另一個細胞周期調節器CDC25B表達維持在70%，在進行侵襲轉移胃癌之中極易被發現[9-10]。

1.3 端粒和端粒轉移酶 端粒主要是通過端粒末端轉移酶活性并誘導細胞自身參與到腫瘤疾病發展中。并且人端粒酶逆轉錄酶（hTERT）在大部分腫瘤疾病中都存在，與腫瘤分期之間并無密切聯系。端粒保護裝置是屬于端粒末端鏈接蛋白，能夠作為端粒結構上帽子，最終通過染色體末端滋養端粒酶，POT1表達水平上在胃癌進展期中水平較高，與早期胃癌疾病中發現POT1處于下調。提示POT1是屬于腫瘤分期標志[11-12]。

1.4 細胞黏附因子 其中臨床上抑制疾病生常重要因子之一為細胞黏附因子，主要是在上皮組織分子中生成，并具有抑制細胞侵潤作用，其中發揮著主要作用為上皮細胞中生成E-鈣黏蛋白。研究表明，E-鈣黏蛋白是屬于胃癌疾病預測中獨立因子，抗黏復素是屬于腫瘤相關細胞膜糖蛋白，在下調E-鈣黏蛋白中具有促進轉移作用[13-14]。同時會伴有抗黏復素、E-鈣黏蛋白表達減少，則表明患者預后較差。CD44是屬于黏附因子中最為重要組成部分，自身存在集中異構體，能夠調節細胞并且相互作用，具有遷徙、轉移等優勢。其中CD44V6水平低，在患者疾病表達中存在優勢，臨床上低分化胃癌中，血清CD44V6水平較高，則表明患者預后較差。CD44自身與腫瘤疾病侵襲、轉移、進展之間具有密切聯系，同時和患者死亡率相關。

2 分子標志物臨床應用

2.1 分子診斷 通過基因分析以及相應遺傳學改變可以看出，組織病理診斷率提高與其基因結構、功能之間有一定聯系，對臨床后期新的胃癌標志物發現起著重要臨床意義，只有對現有腫瘤標物了解透徹，才能進一步發展、深入研究。對個體疾病危險性進行量化，能夠促使早期疾病診斷率提高，并使臨床上越來越多腫瘤標志物應用于胃癌疾病診斷中，其中包括P53、APC、CD44等均是臨床標記物，而表皮生長因子受體能夠作為臨床上腫瘤惡性程度標記，在眾多家族彌散型胃癌中能夠發現E-鈣黏蛋白出現基因改變，是屬于胃癌疾病發病原因[15-16]。

2.2 預后研究 腫瘤疾病預后相關標志物研究中，標志物能夠作為腫瘤疾病臨床疾病評估，影響到患者后期治療方案。胃癌切除術后患者生存率降低原因之一為P53出現突變。鄧南星，譚俊凱，張志偉等[17]研究中表明，P53蛋白生存率與患者病變淋巴累及數量、腫瘤分期之間具有一定聯系，并且高分化胃癌之中ErbB2表達增強，表明患者術后預后狀況不理性。并且生長因子過度表達，如EGF、EGFR、TGF-α與腫瘤之間惡化程度、淋巴結轉移之間具有聯系，提示患者預后狀況較差。另外，常青霞，黃云錦，王秋波等[18]研究中表明其中ErbB2過度表達與胃癌疾病數量、侵襲、增生之間均有一定聯系，能夠作為臨床上判斷侵襲性標志。而其他獨立預測因子之中包括腫瘤相關蛋白酶、尿激酶血漿酶原活化劑以及抑制因子。尿激酶血漿酶原活化劑水平升高表示患者預后以及生存期縮短。

2.3 多腫瘤標志物聯合應用 對于胃癌疾病診斷，臨床上采用兩種或兩種以上標志物聯合檢測，能夠提高疾病診斷率，對患者預后、治療起著重要作用。其中CA19-9對于胃癌術后復發監測有一定效果，尤其為術前患者對于此兩項表達高于其他患者，較臨床上提前2～3個月。低水平P21與晚期胃癌、淋巴結轉移以及低生存率有一定聯系，同時高水平P53與胃癌侵潤深度有一定聯系，兩者聯合進行檢測能夠表明生存率有效降低。張天瑾，陳兆峰，王玉平等[19]研究中，早期胃癌疾病診斷中使用MG聯合CA72-4為首選。

3 小結

近些年來，臨床上對于胃癌早期診斷、篩選大多采用胃癌標志物，主要是由于此種檢測方式無痛苦、時間較短，逐漸受到患者、醫師喜愛。但此種檢測方式缺乏高度特異性、敏感性[20]。因此，針對此種現象，臨床上大多選取幾種特異性較高腫瘤標志物進行檢測，相互補充，能夠提高其診斷敏感性。由于胃癌疾病發生發展是屬于整個癌癥研究中重要模型，現對于胃癌分子研究較多，但疾病發病機制尚不明確，隨著現代生物技術發展，相應高科技檢測技術不斷深入發展，例如激光微切割、基因芯片、蛋白質組等技術，能夠縮短患者診斷疾病時間、痛苦，以提高疾病檢出率。

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