10 例抗MDA5 相關皮肌炎合并間質性肺疾病臨床分析

劉偉華，張慶通訊作者，郭翔

（承德醫學院附屬醫院 呼吸與危重癥醫學科，河北 承德）

0 引言

特發性炎性肌病（IIM）主要是由橫紋肌非化膿性炎癥引起的肌無力和血清肌酶升高，同時可累及皮膚、肌肉、心、肺等器官，可有多種臨床表現的自身免疫性肌病。近年來，IIM 各年齡段人群均可發病，主要以成人為主，中青年女性多見，且血清檢測中存在肌炎特異性抗體和肌炎相關抗體，例如肌炎特異性抗體其中之一的抗黑素瘤分化相關基因5（melanoma differentiation associated gene 5,MDA5）抗 體[1]。本 文 分 析了10 例抗MDA5 相關性皮肌炎合并間質性肺病（interstitial lung disease ,ILD）的臨床資料及轉歸。

1 資料與方法

1.1 研究對象

收集就診于承德醫學院附屬醫院2017年10月至2019年10月抗MDA5 相關皮肌炎合并間質性肺疾病住院患者共10 例。

1.2 診斷標準

所有患者均符合美國肌病研究協作組織2004年提出的分類標準[2], 符合多發性肌炎（Polymyositis，PM）、皮肌 炎（Dermatomyositis，DM）、無 肌 病 性 皮 肌 炎（clinically amyopathic dermatomyositis,CADM）臨床診斷，實驗室結果提示抗MDA5 抗體陽性，且肺部高分辨率CT（HRCT）存在毛玻璃影、蜂窩樣改變、網格影等肺間質疾病，除外與吸入粉塵相關、藥物相關如胺碘酮、治療相關如放射治療、特發性間質性肺炎等因素引起的肺間質疾病。

1.3 研究方法

對10 例抗MDA5 相關皮肌炎合并間質性肺疾病患者的一般情況、癥狀、實驗室檢查結果、治療方案進行分析。

1.4 數據統計

使用SPSS 23.0 統計軟件對數據進行統計處理，正態分布的計量資料用±s 表示，非正態分布的計量資料用中位數表示。

2 結果

2.1 患者基本情況

3 例PM -ILD，3 例DM-ILD，4 例CADM -ILD。10 例患者中，女性患者占8 例（80%），男性患者占2 例（20%），而DM-ILD 患者中無男性患者。患者發病年齡為48-69 歲，DM -ILD 平均年齡為62.50±5.06 歲，PM-ILD 平均年齡為60.67±10.12 歲，CADM -ILD 平均年齡為58.00±10.53 歲。病 程 小 于3 個 月 者6 例(60%)，4-6 個 月 者1 例(10%)，大 于6 個月者3 例(30%)，其中與PM-ILD、DM-ILD 患者相比，CADM -ILD 患者病程較短。10 例患者中以呼吸系統為首發癥狀入院患者有6 例。見表1。

2.2 臨床癥狀

7 例皮疹（70%），6 例關節疼痛（60%），6 例發熱（60%），4 例咳嗽（40%），4 例呼吸困難（40%），3 例肌無力（30%）。見表1。

表1 10 例抗MDA5 抗體陽性合并ILD 患者臨床資料

2.3 實驗室檢查

8 例乳酸脫氫酶（LDH）升高（80%），5 例肌酸激酶（CK）升高（50%），6 例肌酸激酶同工酶（CK-MB）升高者（60%）；抗 核 抗 體：5 例 抗 核 抗 體 陽 性（50%），1 例 抗SSA 抗 體 陽性（10%），3 例抗ro-52 抗體陽性（30%），1 例抗dsDNA 抗體陽性（10%）；10 例抗MDA5 抗體陽性（100%）; 6 例血沉增快（60%）；4 例C 反應蛋白（CRP）升高（40%）；2 例周圍血白細胞升高（20%）；8 例D-Dimmer 升高（80%)。5 例患者行呼吸道病原體聯合檢測：1 例患者肺炎支原體IgM 抗體及呼吸道合胞病毒IgM 抗體均陽性，余正常；6 例患者行曲霉菌(GM)試驗，其中2 例患者為陽性；肌源性損害者2 例（20%）；見表2。

2.4 治療與轉歸

10 例患者均經激素聯合免疫制劑治療，4 例患者臨床癥狀可有好轉，余6 例病程均小于3 個月的患者，雖經積極治療，但仍因呼吸衰竭進行性加重最終導致死亡。

表2 10 例抗MDA5 抗體陽性合并ILD 患者的化驗檢查

3 討論

IIM 包 括PM、 DM 、CADM 、免 疫 介 導 的 壞 死 性 肌病等多種自身免疫性肌病。目前臨床上可用于檢測的肌炎特異性抗體主要包括有抗MDA5 抗體、信號識別顆粒（signal recognition particle，SRP）抗體、抗轉錄中介因子1-γ（transcriptional intermediary factor 1-γ，TIF1-γ）抗體、抗Mi-2 抗體、抗合成酶抗體（anti-synthetase antibody，ASAb）等。IIM 中的臨床CADM 亞型相對常見的肌炎特異性抗體即抗MDA5 抗體，常規激素聯合免疫抑制劑治療欠佳，與抗MDA5 抗體陽性患者相比，陰性患者發生快速進展性肺間質病變 ( rapidly progressive interstitial lung disease，RPILD) 較低[3]，預后極差，常在起病短期內因嚴重的呼吸衰竭而死亡。當前，尚不明確關于抗MDA5 相關皮肌炎的確切病因及機制，這可能與病毒感染后引發自身免疫反應及細胞因子風暴相關。有學者認為病毒感染與抗MDA5 陽性DM 患者的I 型干擾素（interfere-1,IFN-1）通路的異常激活有關，并且導致自身免疫反應和炎癥反應引發肺內"炎癥瀑布”[4-5]。國內研究也發現，病毒感染皮膚或肺上皮細胞時，可觸發抗MDA5抗體，從而引起自身抗體依賴的細胞毒性，造成組織損傷[6]。ILD 是IIM 主要的肺部并發癥，也是導致IIM 最主要的死亡原因[7]，臨床上，該病起病較隱匿，早期可無明顯表現或僅表現為相關呼吸道癥狀，如咳嗽、咳痰等，常繼發或合并肺部感染，治療效果差，最終導致嚴重的呼吸衰竭而死亡。

本病各年齡段人群均可發病，主要以中青年女性多見，主要見于亞裔人群，西方國家少見。患有抗MDA5 相關皮肌炎合并間質性肺疾病患者常表現為急性或亞急性起病，首發癥狀以皮疹和呼吸系統癥狀為主，通常無明顯肌力喪失或肌源性損害，部分患者因呼吸困難進行性加重而就診，多數在較短時間內就出現嚴重呼吸衰竭，死亡率高達50%[8]。且多數臨床研究報道，抗MDA5 抗體滴度與疾病預后存在一定相關性，死亡患者的抗體滴度顯著高于存活者[9]。抗MDA5 陽性患者病程早期臨床癥狀多不典型，但實驗室檢查中肺部可有影像學改變，可呈典型的彌漫性毛玻璃影、蜂窩狀影、網狀影及纖維化等表現，且急性或亞急性患者肺間質病變較抗體陰性患者嚴重。有文獻報道，抗MDA5 陽性患者高分辨率CT 若是以雙下肺磨玻璃影為主要表現，臨床上往往對激素及免疫抑制劑的治療效果不佳[10]。國外學者發現當抗MDA5 陽性的RPILD 患者右肺中葉磨玻璃樣影 (ground-glass opacity，GGO)評分≥2 時，死亡率會顯著升高[11]。本研究多數患者在發病過程中出現發熱，多持續數周至數月,但實驗室檢查結果中白細胞無明顯升高，確切原因暫不明確，且病程小于3 個月的6 例患者雖經激素聯合免疫制劑治療，但最終均死于RPILD，與上述的研究一致。因此，抗MDA5 相關皮肌炎合并間質性肺疾病患者常表現為急性或亞急性病程，初發多累及皮膚及呼吸道，多數可伴有急進性肺間質病變，激素聯合常規免疫抑制劑治療后臨床反應不佳，預后極差，病死率極高。因此本病值得臨床醫生高度重視。