重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體—抗體融合蛋白治療類風濕關節炎的成本—效用分析

張崖冰 胡善聯 何江江

中圖分類號 R956 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2018）05-0662-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.05.22

摘 要 目的：評價重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（國產商品名：益賽普）治療類風濕關節炎的經濟性。方法：通過文獻檢索查找國外重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的“頭對頭”研究文獻或在中國對重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與英夫利西單抗和阿達木單抗進行比較的文獻，對其成本進行本土化轉換，并把效果指標轉化成質量調整生命年（QALY），然后進行成本-效用分析（CUA）和增量成本-效用分析（ICUR）。結果：得到3篇符合要求的文獻，對第1篇Wu B等（2012年）報道內容的轉化研究顯示，益賽普、英夫利西單抗和阿達木單抗的CUA分別是4.82、3.66、10.46萬元/QALY，ICUR分別是11.98、11.64、31.34萬元/QALY；對第2篇Santos-Moreno P等（2015年）報道內容的轉化研究顯示，益賽普、英夫利西單抗和阿達木單抗的CUA分別是9.31、11.82、24.92萬元/QALY，ICUR分別是11.75、15.13、32.79萬元/QALY；對第3篇Santos-Moreno P等（2016年）報道內容的轉化研究顯示，益賽普、英夫利西單抗和阿達木單抗的CUA分別是10.70、13.16、27.38萬元/QALY，ICUR分別是13.96、17.25、36.98萬元/QALY。益賽普的ICUR均小于3倍2015年人均國內生產總值（14.81萬元）。結論：從對這3篇文獻的研究結果來看，與英夫利西單抗和阿達木單抗比較，益賽普治療類風濕關節炎具有更高的經濟性。

關鍵詞 重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白；類風濕關節炎；成本-效用分析；增量成本-效用分析

ABSTRACT OBJECTIVE： To conduct the economic evaluation of recombinant human type Ⅱ tumor necrosis factor receptor- antibody fusion protein （trade name： Etanercept） in the treatment of rheumatoid arthritis. METHODS： By literature retrieval， foreign literatures about Etanercept “head to head” research or Chinese literatures about the comparison of recombinant human type Ⅱ tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein with infliximab and adalimumab were collected. The costs were localized， indicators of effectiveness were converted into quality-adjusted life year （QALY），then cost-utility analysis （CUA） and incremental cost-utility ratio （ICUR） were conducted. RESULTS： Three qualified literatures were acquired. The translational research of the first report of WU B and so forth （2012 year） showed that CUA of Etanercept， infliximab and adalimumab were 48.2， 36.6 and 104.6 thousand yuan/QALY， and ICUR were 119.8， 116.4 and 313.4 thousand yuan/QALY， respectively. The translational research of the second report of Santos-Moreno P and so forth （2015 year） showed that CUA of Etanercept， infliximab and adalimumab were 93.1， 118.2 and 249.2 thousand yuan/QALY， and ICUR were 117.5， 151.3 and 327.9 thousand yuan/QALY， respectively. The translational research of the third report of Santos-Moreno P and so forth （2016 year） showed that CUA of Etanercept， infliximab and adalimumab were 107.0， 131.6 and 273.8 thousand yuan/QALY， and ICUR were 139.6， 172.5 and 369.8 thousand yuan/QALY， respectively. ICUR of Etanercept were all smaller than 3 times of GDP 148.1 thousand yuan in 2015. CONCLUSIONS： From the results of the study of these 3 literatures， compared with infliximab and adalimumab， Etanercept shows economy for rheumatoid arthritis.

KEYWORDS Recombinant human type Ⅱ tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein； Rheumatoid arthritis； Cost- utility analysis； Incremental cost-utility ratio

類風濕關節炎（Rheumatoid arthritis，RA）的治療藥物以緩解病情的抗風濕藥物（Disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）為主，DMARDs分為非生物制劑和生物制劑兩類。非生物制劑DMARDs即傳統DMARDs（Traditional DMARDs，tDMARDs）主要包括甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、氯喹、羥氯喹和來氟米特等。生物制劑DMARDs主要有腫瘤壞死因子（Tumor necrosis factor，TNF）拮抗藥（重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白、英夫利西單抗和阿達木單抗）、人鼠嵌合抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗）、人類人共刺激分子細胞毒T細胞抗原4（CTLA-4Ig）受體抗體融合蛋白（阿巴西普）和人源化抗白細胞介素6（IL-6）受體抗體（托珠單抗）等[1]。tDMARDs的特點是起效緩慢，一般需要3～6個月才能逐漸觀察到藥物的療效，而生物制劑DMARDs起效迅速，一般2周就能顯效，3個月能控制和緩解大部分患者的臨床癥狀。美國風濕病學會（American College of Rheumatology，ACR）和歐洲抗風濕病聯盟（European League Against Rheumatism，EULAR）在循證的基礎上先后提出了RA患者使用生物制劑DMARDs的建議[2-3]。我國在2010年3月發表了中國專家組關于依那西普治療RA的使用建議[4]。由于生物制劑DMARDs的使用逐步增加，因此，有必要從藥物經濟學的角度對常用的生物制劑DMARDs進行研究。

本研究旨在對重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白治療RA進行成本-效用分析（Cost-utility analysis，CUA）和增量成本-效用分析（Incremental cost-utility ratio，ICUR），并與最常用的同類型生物制劑DMARDs英夫利西單抗和阿達木單抗進行比較，為其醫保政策的制定提供一定的參考。

1 研究對象與資料來源

研究藥品為重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白，其國內上市的商品名為益賽普。益賽普與英夫利西單抗和阿達木單抗的基本情況見表1（價格為IMS Data數據庫中2015年的平均價格）。

1.1 文獻篩選方法

本次文獻評閱目的是檢索查找重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白的“頭對頭”的療效和經濟學研究文獻或在中國對重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白與英夫利西單抗和阿達木單抗進行比較的文獻。中文檢索數據庫包括中國知網、萬方和維普，外文檢索數據庫包括PubMed、Web of Science、Elsevier和Ovid數據庫。中文檢索詞包括“重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白”“英夫利西單抗”“阿達木單抗”“類風濕關節炎”“效果”“效用”“經濟學”“成本效果”“成本效用”“成本效益”“最小成本分析”等；英文檢索詞包括“recombinant human type Ⅱ tumor necrosis factor receptor-antibody fusion protein”“infliximab”“adalimumab”“rheumatoid arthritis”“effectiveness”“utility”“economics”“cost-effectiveness”“cost-benefit”“cost minimum analysis”。檢索年限：未作限定。從主題、摘要、關鍵詞展開混合檢索。本研究的納入標準為：（1）完整的療效或經濟學研究；（2）研究的疾病為RA；（3）研究的藥物為重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白。本研究的排除標準為：（1）不完整的藥物經濟學或療效研究，如只發表了摘要、檢索數據庫無法獲得全文的研究；（2）研究的疾病非RA；（3）非中文或英文文章；（4）不完整的經濟學或療效研究，如只評價經濟或效果中的一方面；（5）非人體研究。在篩選文獻時，由兩名研究者對檢索結果進行獨立的評閱。對于存在爭議的文獻，由第3名研究者進行評閱，以此確定最終納入研究的文獻。

1.2 文獻篩選結果

通過文獻去重和評閱，共獲得3篇合格文獻[5-7]，文中的依那西普為重組人Ⅱ型TNF受體-抗體融合蛋白的原研藥，其商品名為恩利[6]。有研究對依那西普與在益賽普的產品特征進行過比較，認為益賽普在關鍵質量特性上與原研藥依那西普高度相似，為同種同型[12]。因此，本研究把依那西普替換為益賽普。擬對這3篇文獻進行藥物經濟學轉化研究。

2 研究方法

2.1 Wu B（2012年）的研究

Wu B等[5]采用Markov模型對我國中、重度RA患者的tDMARDs治療與生物治療進行了終身的成本-效果分析，模型的循環時限為6個月。研究起始時間為2010年。該研究采用的7種治療策略分別是tDMARDs、依那西普、英夫利西單抗、阿達木單抗、依那西普+利妥昔單抗、英夫利西單抗+利妥昔單抗和阿達木單抗+利妥昔單抗。

模型中假設隊列的基線數據來源于發表的文獻，平均年齡49歲，平均體質量65 kg，女性占85.6%，平均健康評估問卷（Health assessment questionnaire，HAQ）評分為1.6。臨床療效采用ACR的反應作為初始終點，數據來源于文獻的間接比較。有文獻報告ACR和疾病活動度評分（Disease activity score，DAS）的結果是相似的，通過治療提高的HAQ評分通過ACR反應轉換得到，-0.1、 -0.45、-0.85和-1.11分別代表無反應、ACR20、ACR50和ACR70[5]。假設在治療和姑息治療期間每6個月HAQ評分分別提高0.017和0.065[8-9]。效用值通過公式Utility（HUI-3）=0.76-0.286HAQ+0.056FEMALE計算，進而得到質量調整生命年（Quality-adjusted life years，QALYs）[10]。

直接成本來源于中國的衛生系統，包括藥品、監測、給藥、毒副反應和住院的成本。藥品的使用參照藥品說明書。間接成本為生產力損失，由于國內資料的缺乏，參考瑞典HAQ評分與住院天數的關系，通過HAQ評分分層來估計住院天數，再根據國家統計局公布的每天生產力損失數據來計算[11]。總成本包括直接成本和間接成本。

文獻研究發現，與tDMARDs相比，依那西普、英夫利西單抗和阿達木單抗的ICUR結果分別為77 357.70、26 562.40、57 838.40美元/QALY。把依那西普替換為益賽普，重新計算ICUR。由于該研究中所有成本都是2011年的，貨幣單位為美元，所以，要將成本和結果都轉算成2015年的值，藥品價格直接采用2015年IMS Data中的平均價格，其他成本的貼現率取3%。人民幣對美元的匯率取2015年的平均值6.23。

2.2 Santos-Moreno P等（2015年）的研究

Santos-Moreno P等[6]報道的研究是全球首篇關于益賽普與阿達木單抗、英夫利西單抗治療RA的“頭對頭”比較研究。2007年益賽普已在哥倫比亞獲批上市，當地的商品名為Etanar。該研究為橫斷面研究。納入158例確診為RA、到專科RA治療中心至少隨訪6次的患者，女性125例（79.1%），男性33例（20.9%）。基線時益賽普組62例，英夫利西單抗組35例，阿達木單抗組61例，平均年齡59歲，平均病程11年。隨訪頻率由研究者根據患者28個關節計數的DAS情況而定。若DAS28>5.1則每3～5周隨訪一次，若DSA28≥3.1且≤5.1則每7～9周隨訪1次，若DAS28<3.1則每11～13周隨訪1次。除患者條件不允許外，若DAS28>3.2則需調整治療方案。每組患者分別在基線時和24個月時按照DAS28分為臨床緩解-低疾病活動度（Rem/LDA）和中、高疾病活動度（MDA/SDA）兩種狀態。把24個月時由MDA/SDA達到Rem/LDA的患者比例作為緩解率。益賽普組有2例失訪。

該文獻描述了各組的病例分布，基線時和治療24個月時各組的疾病嚴重程度、緩解率和DAS28的變化，但是，沒有交代具體的用藥方案。本研究假定這3種藥品對哥倫比亞人和中國人具有相同的療效，假定都采用了藥品說明書中的推薦治療劑量，患者平均體質量按70 kg計算，按照中國的價格計算藥品成本，同時，按照隨訪頻率和上海市三級醫院的現行診查費計算隨訪成本，按照用藥頻率和上海市三級醫院現行的注射費用計算注射成本，把藥品成本、隨訪成本和注射成本相加作為總成本，把緩解率和DAS28的變化作為結果指標，參照文獻[13]對RA患者的效用與DAS的關系的研究結果：EQ-5D Utility=-0.084DAS28+0.887，將DAS28的變化換算成效用值，計算QALYs。然后計算CUA和ICUR。將文獻[5]研究中的tDMARDs組作為假設的對照組，計算3種藥品的ICUR。為了與Santos-Moreno P等（2015年）的研究中的總成本口徑保持一致，tDMARDs組的總成本也采用直接成本。

由于在該研究中對DAS28>3.2的患者進行了治療方案的調整，但沒有交代具體的調整方案。根據藥品說明書，益賽普沒有增加用量的說明，而英夫利西單抗和阿達木單抗的用量都可以增加約1倍。3組也可能會增加一些非生物藥的使用，但與生物藥相比，非生物藥的費用可以忽略不計。因此，將MDA/SDA患者英夫利西單抗和阿達木單抗的用量增加1倍作為調整劑量，并對此進行藥品費用的敏感性分析。

2.3 Santos-Moreno P等（2016年）的研究

繼前一研究之后，2016年Santos-Moreno P等[7]又對依那西普（益賽普）、英夫利西單抗和阿達木單抗治療RA的效果和副反應進行了規模更大、隨訪時間更長的研究。研究設計為觀察性、回顧性隊列研究，納入了18歲以上的307例中、重度RA患者，其中，益賽普組92例，英夫利西單抗組107例，阿達木單抗組108例。所有患者都同時服用常規劑量的tDMARDs。292例完成隨訪。結果指標主要采用DAS28和HAQ。至少每季度隨訪，共隨訪36個月。基線時和36個月時3組的DAS28和HAQ均無顯著差異，36個月時的緩解率也無顯著差異。但是，副反應發生率益賽普組明顯低于其他兩組。

既然3種藥品的效果沒有顯著性差異，那就可以采用最小成本法進行分析，但是，為了能與ICUR的閾值進行比較，本文仍采用CUA方法。同樣由于該研究是3種藥品的比較，沒有對照組，仍然將文獻[5]研究中的tDMARDs組作為假設的對照組，計算3種藥品的ICUR。各組的總成本也采用直接成本，效用仍通過公式EQ-5D Utility=-0.084DAS28+0.887計算。

3 研究結果

3.1 Wu B等（2012年）的研究

將原研藥依那西普的價格替換為益賽普的價格后，該組的藥品成本和總成本都大幅度降低，而效用不變，因此，研究結果發生了較大的變化。Wu B等（2012年）報道的CUA和ICUR的結果見表2。

國家統計局公布的2015年全國人均國內生產總值（Gross domestic product，GDP）為49 351元，3倍人均GDP為148 053元。根據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）對藥物經濟學評價的推薦意見，認為獲得每QALY 的ICUR低于3倍人均GDP是具有成本-效果優勢的。參照這個閾值，益賽普和英夫利西單抗的ICUR都在閾值之下，進入可接受范圍，而阿達木單抗則遠高于閾值。

3.2 Santos-Moreno P等（2015年）的研究

在Bin W等[5]的研究中，研究對象的平均年齡49歲，女性比例85.6%，按照中國男性平均壽命72.00歲，女性平均壽命77.00歲計算，研究對象的平均壽命為76.28，平均剩余壽命為27.28年。經過換算，tDMARDs組的成本和效用分別為0.47萬元和0.21QALYs。

Santos-Moreno P等（2015年）報道的CUA和ICUR的結果見表3。

由表3可知，益賽普的ICUR小于3倍人均GDP的閾值，而英夫利西單抗和阿達木單抗的ICUR大于3倍人均GDP的閾值。

Santos-Moreno P等[6]（2015年）報道的CUA和ICUR的敏感性分析見表4。由表4可知，經過敏感性分析，益賽普的優勢更加明顯。

3.3 Santos-Moreno P等（2016）的研究

Santos-Moreno P等[7]（2016）的研究結果與前兩個研究的結果比較接近，其CUA和ICUR見表5。由表5可知，益賽普的ICUR仍在3倍人均GDP的閾值之下，而英夫利西單抗和阿達木單抗的ICUR都超過了3倍人均GDP的閾值。

4 討論

隨著RA患病率的提高，其治療藥物的研發成為熱

點之一，尤其是生物制劑DMARDs的上市。一方面，該類藥物在臨床上取得了比較好的療效，另一方面，由于其價格較高，醫保和患者承受著較重的負擔。通過藥物經濟學研究篩選出具有成本-效用的藥品具有重要的實踐意義，有助于臨床和醫保管理者的決策。

基于前瞻性臨床試驗或真實世界的藥物經濟學研究固然具有嚴謹、客觀的優勢，但是耗時、耗財、耗力，往往會受到客觀條件的限制而無法開展，而且，研究結果取決于調查數據的質量，要保證調查數據的質量也非易事。所以，在缺乏直接研究資料的情況下，選擇符合要求的國外文獻進行轉化研究不失為一種值得嘗試的方法，其可以在比較短的時間內得到研究結果。

“頭對頭”的研究結果會直接影響到藥品的臨床使用和市場份額，藥廠、醫師和藥師等研究者可能會有一定的顧慮，因此，很難找到符合藥物經濟學研究要求的國內文獻。在做國外文獻轉換研究的時候要特別注意成本和療效的變化，需要的話可以進行進一步的敏感性分析，以了解不確定因素對研究結果的影響。

本研究結果顯示，益賽普的ICUR均小于WHO推薦的3倍人均GDP的閾值，可以作為進入醫保報銷目錄的參考依據。

治療RA的生物制劑DMARDs的發展比較快，持續有新藥上市，希望在不久的將來能夠由中立的機構在國內開展前瞻性的“頭對頭”臨床試驗，同時進行藥物經濟學研究，以期得到最合理的研究結果，提供最優的決策依據。

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（收稿日期：2017-05-02 修回日期：2017-08-01）

（編輯：鄒麗娟）