急性缺血性腦卒中阿替普酶靜脈溶栓后癥狀性腦出血的臨床分析

蔣陳曉，仝瀚文，王 軍*，葛衛紅*

0 引言

靜脈溶栓是目前臨床上急性缺血性腦卒中患者實現閉塞血管再通較為有效的治療手段，在促進患者神經功能恢復方面意義重大。目前國內外循證醫學證據表明，靜脈溶栓在急性缺血性腦卒中的治療中已經取得了顯著的療效[1]，然而，在靜脈溶栓過程中可能會發生一些出血相關的不良反應，比如皮膚瘀斑、胃腸道出血，嚴重者甚至可能引發癥狀性腦出血(Symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH)。統計結果顯示，SICH通常在溶栓后36 h內發生，發生率約為2%～7%[2]。盡管溶栓后SICH的發生并不常見，但其是致命性的并發癥，因此，極大地限制了靜脈溶栓藥物阿替普酶(rt-PA)的使用和發展。本文將我院開展的rt-PA靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中的病例匯總如下，探討rt-PA對患者神經功能和不良反應的影響，分析靜脈溶栓后SICH的可能的發生機制和風險因素，總結現階段SICH的干預措施和管理治療方案，以期為臨床應用提供指導意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院2015年12月至2016年12月收治的62例發病4.5 h以內給予rt-PA靜脈溶栓的急性腦卒中患者。患者年齡34～87歲，平均年齡(68.5±10.9)歲；男35例，女27例。有吸煙史11例，飲酒史4例，高血壓43例，糖尿病18例，高脂血癥17例，房顫10例，冠心病3例，外周血管病病史4例，TIA或缺血性腦卒中病史6例，肝腎功能不全4例，消化道潰瘍史4例。溶栓前NIHSS評分范圍0～37分，平均NIHSS評分(9.65±8.43)分，rt-PA使用平均劑量(58.78±11.70) mg；溶栓平均時間窗(176.91±70.75) min，急診至溶栓的平均時間(DNT) (61.96±35.23) min，溶栓前平均收縮壓為(159.1±28.5) mmHg，平均舒張壓為(85.0±17.8) mmHg。

1.2 入選標準與排除標準 入選標準：①根據《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》和《中國急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指導規范2016》規定，患者發病時間在4.5 h以內、頭顱CT排除顱內出血，臨床癥狀、病史和MRI檢查等確診為急性缺血性腦卒中；②患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標準：①不符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》和《中國急性缺血性腦卒中靜脈溶栓指導規范2016》靜脈溶栓條件；②其他各種原因未予rt-PA靜脈溶栓治療。

1.3 給藥方法 所有病例均予以rt-PA(愛通立，德國勃林格殷格翰)0.9 mg/kg靜脈治療(最大劑量為90 mg)。將rt-PA溶于100 ml生理鹽水中，其中10%在最初1 min內靜脈推注，其余90%在隨后1 h內持續靜脈滴注完。

1.4 觀察指標 采用美國國立衛生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評估患者使用rt-PA前后24 h內和7 d內的神經功能情況。根據NINDS研究，SICH定義為溶栓治療36 h內、與患者臨床惡化具有時間相關性、且CT證實的出血表現[3]，因此，記錄溶栓后36 h內出現的出血不良反應。溶栓治療前后24 h查頭顱CT、心電圖、血常規、凝血功能、尿常規、大便常規，溶栓后24 h復查頭顱CT無出血則給予抗血小板或抗凝治療。

2 結果

2.1 臨床療效評價 62例患者中，靜脈溶栓治療前后24 h內評價療效好者26例(41.94%)，無變化者33例(53.23%)，病情加重者3例(4.84%)。溶栓后7 d內評價療效好者42例(67.74%)，無變化者6例(9.68%)，病情加重者8例(12.90%)，腦疝死亡4例(6.45%)，家屬要求提前自動出院2例(3.23%)。

溶栓前患者平均NIHSS評分為(9.65±8.43)分，溶栓后24 h患者NIHSS評分為(8.42±9.00)分，兩者比較差異有統計學意義(t=2.242，P=0.029)；溶栓后7 d患者NIHSS評分為(5.95±8.82)分，與溶栓前比較差異有統計學意義(t=2.642，P=0.011)。

2.2 不良反應分析與干預措施 62例患者中，使用rt-PA靜脈溶栓36 h內出現的出血不良反應共12例(19.35%)，包括：牙齦、皮膚黏膜出血5例(8.06%)，消化道出血2例(3.22%)，溶栓后癥狀性腦出血(SICH)5例(8.06%)。

臨床上不良反應處理措施：①對于牙齦部位出血患者，使用紗布壓迫止血后未再出血。②對于皮膚黏膜出現輕微瘀斑的患者，未做特殊處理，繼續觀察瘀斑并未加重或擴大，因此溶栓24 h后加用抗血小板藥物。③對于溶栓期間發生消化道出血的患者，及時停用rt-PA，同時擴容補液、使用質子泵抑制劑護胃和奧曲肽止血治療，直至出血停止后，根據患者情況加用抗血小板藥物。④對5例發生SICH的患者，治療過程中觀察到了患者神經功能惡化，CT提示顱內出血和血腫擴大，其中1例實行了神經外科手術(去骨瓣減壓術和顱內血腫清除術)，1例除了以上手術外輸注了15 U冷沉淀和10 U血小板糾正凝血障礙，其他3例未干預(見表1)。5例SICH患者中有4例死亡、1例回當地醫院繼續治療，死亡率為80%。

3 討論

急性缺血性腦卒中是指由于動脈粥樣硬化或血栓等各種原因導致腦供血不足，從而引起腦組織壞死的疾病，多見于50歲以上中老年人。這種疾病的特點是急性發病，常于夜間睡眠期間或休息狀態下發作，病情在數小時或1～2 d內可能會達到高峰。患者發病時多伴有頭痛、眩暈、單側肢體乏力、言語不清等癥狀，嚴重者會留下致殘性后遺癥，甚至導致死亡，對患者的生命和生活質量造成了極大的影響。根據2017年《Circulation》雜志關于中國腦卒中流行病學的調查結果顯示，中國目前每年約有240萬例新發卒中患者，每年約有110萬人死于腦卒中[4]。另外，腦卒中患病率為1 114.8/100 000人年，發病率為246.8/100 000人年，死亡率為114.8/100 000人年，其中缺血性腦卒中患者約占70%。在存活的缺血性腦卒中患者中，高達80%的患者會留下致殘性的后遺癥。缺血性腦卒中的常規藥物治療是使用抗血小板藥物，如阿司匹林或氯吡格雷，然而急性期使用這類藥物的獲益非常有限。因此，對急性缺血性腦卒中患者采取及時、有效的治療方法至關重要。

表1 5例靜脈溶栓后SICH患者的基本情況和臨床干預

臨床上急性期缺血性腦卒中的治療方法主要包括靜脈溶栓、動脈溶栓、動靜脈聯合溶栓和機械取栓，而靜脈溶栓是其中應用最廣泛的一種手段[5]。自1996年美國FDA批準rt-PA用于靜脈溶栓治療以來，美國心臟協會/美國卒中協會(AHA/ASA)、歐洲卒中組織(ESO)及中華醫學會指南均推薦對發病3～4.5 h內的缺血性腦卒中患者盡快給予rt-PA溶栓治療[5-7]。rt-PA進入人體后與纖維蛋白結合，進一步激活纖溶系統使纖維蛋白降解，最終導致血栓溶解，因此，可以有效地改善患者腦部供血供氧和微循環，實現閉塞血管再通，從而改善急性期缺血性腦卒中患者的神經功能狀況[6-8]。本文分別記錄了62例患者靜脈溶栓前、溶栓后24 h和溶栓后7 d的NIHSS評分，與溶栓前相比，溶栓后24 h和7 d的NIHSS評分差異有統計學意義(P<0.05)，證實了急性期靜脈溶栓治療的有效性。

rt-PA一直被認為是急性期缺血性腦卒中安全有效的治療藥物，然而隨著其使用越來越廣泛，不良反應發生率逐漸增加[9]。常見的不良反應主要有出血、過敏性反應、神經系統異常、心臟系統異常等。其中，SICH是較為嚴重的溶栓并發癥。由于種族差異以及各項研究對SICH定義不同，靜脈溶栓后SICH的發生率為2%～7.0%，病死率為50%～80%，提示這類患者預后極差[2,10]。溶栓后腦出血大多發生在溶栓后24～36 h以內。本文記錄了62例靜脈溶栓患者中溶栓后36 h內出現的出血不良反應，其中有5例發生了SICH，占8.06%。治療過程中這5例患者神經功能持續惡化，CT提示顱內出血和血腫擴大，其中1例實行了神經外科手術(去骨瓣減壓術和顱內血腫清除術)，1例除了以上手術外，輸注了15 U冷沉淀和10 U血小板糾正凝血障礙，其他3例未干預。5例SICH患者中，有4例死亡，1例回當地醫院繼續治療，死亡率為80%。

rt-PA相關的出血轉化形成機制與多個病理過程相關，包括缺血性損傷、凝血障礙、血腦屏障的破壞和再灌注損傷等[11-12]。溶栓后SICH的發生可能與許多因素相關，如：CT早期低密度病灶，提示有大規模梗死灶變化。高血糖或糖尿病病史以及繼發的慢性血管內皮損傷會加劇缺血狀態下血腦屏障的損傷，導致SICH發生率升高[13]。另外，纖溶酶原激活物抑制劑PAI-1(一種內源性的rt-PA抑制劑)的低水平表達提高了rt-PA的活性，增強了溶栓效果，預示SICH的發生風險增加[14]。此外，一些研究認為，患者的高齡、高血壓、卒中嚴重程度、心臟疾病史(如充血性心力衰竭、缺血性心臟病、房顫)、腎功能損傷、抗血小板藥物治療/血小板減少癥、腦白質疏松癥、MRI顯示的微出血也與溶栓后SICH風險增加具有相關性[15-16]。但是這些小規模的研究缺少一定的多變量分析，不足以評價這些因素是否是溶栓后SICH的獨立風險因素，因此促進了預測評分系統的產生(表2)。在這些評分系統中，得分越高的患者SICH發生風險也越高。因此，這些預測評分系統可以指導臨床工作人員對出血風險較高的患者加強醫療監測和護理，但不能作為溶栓治療的篩選標準。

目前，溶栓相關出血的治療管理尚未形成統一的標準化指南或規范，尤其是溶栓后發生的SICH仍然是依據專家觀點以及神經外/內科醫生傳統的治療經驗進行處理，其療效尚不明確。2017年AHA/ASA在發布的科學聲明中建議，急性缺血性腦卒中患者發生溶栓后腦出血的治療原則類似于自發性腦出血患者，除了必要的心血管和呼吸支持外，還需重視血壓管理、神經功能監測，防止血腫進一步擴大，降顱內壓治療，以及處理其他可能引起的并發癥等(如癲癇)[16]。根據AHA/ASA指南建議，溶栓后24 h內需要密切監測患者的生命體征(包括血壓、呼吸、脈搏等)、神經功能變化、精神狀態變化(有無頭痛、惡心嘔吐等)及有無出血傾向，治療期間避免使用抗血小板藥物。溶栓期間和溶栓后24 h內目標血壓應控制在<180/105 mmHg，防止血壓過高增加出血并發癥的發生風險[17]。對于溶栓后36 h內發生的SICH，可以使用一些血液制品或藥物(以下統稱逆轉劑)糾正凝血障礙，如:冷沉淀、血小板、新鮮冰凍血漿(FFP)、凝血酶原復合物(PCC)、維生素K、重組因子Ⅶa(rFⅦa)、抗纖維蛋白溶解藥(包括氨基己酸和氨甲環酸)。根據各個逆轉劑不同的作用機制，AHA/ASA推薦了經驗性的用法用量，另外，使用逆轉劑的潛在獲益和不良反應見表3[16]。

①冷沉淀是大部分臨床醫生的首選，由于其中含有纖維蛋白原，可以迅速恢復因靜脈溶栓期間大量消耗的纖維蛋白原的水平。冷沉淀的經驗性用量為10 U，根據患者需要考慮是否繼續輸注，將纖維蛋白原水平維持在≥150 mg/dl。②血小板、FFP、PCC和維生素K在急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后SICH患者人群中的獲益尚不明確，但有血小板減少癥病史的患者(血小板<100 000/μl)使用血小板輸注可能是有益的，而FFP、PCC和維生素K更適用于溶栓前服用華法林的患者(INR 1.3～1.7)。另外，需注意使用PCC時可能會有血栓栓塞性事件發生(發生率為1%)。③抗纖維蛋白溶解藥(氨基己酸和氨甲環酸)不僅可以增加纖維蛋白原的水平，同時可以抑制纖維蛋白的溶解，可快速糾正SICH患者的凝血障礙，但需警惕其增加血栓并發癥的風險。④目前并沒有溶栓后SICH患者使用rFⅦa的報道，因此暫不推薦常規使用rFⅦa治療溶栓后SICH。

表2 溶栓后SICH風險預測評分[16]

表3 rt-PA溶栓后36 h內發生SICH患者使用逆轉劑建議[16]

盡管這些血液制品和藥物可以幫助恢復凝血功能，然而大部分SICH患者輸注血小板、FFP、PCC、維生素K和rFⅦa仍具有爭議性，目前仍需要大量的研究證明這些逆轉劑是否對溶栓后SICH患者有效。另外，神經外科手術治療是腦出血患者減輕顱內壓、緩解惡性水腫的有效措施，如去骨瓣減壓術和顱內水腫清除術，這些手術通常在凝血障礙糾正以后進行。AHA/ASA指南指出，對小腦出血伴隨腦干壓迫或神經功能惡化的患者推薦行神經外科手術治療。另外，如果腦出血患者表現出神經功能惡化、昏迷、明顯中線移位或顱內壓升高難以治療時，也可以考慮行神經外科手術治療[18]。但對于腦部血腫體積較小者一般不考慮手術治療。雖然這類手術治療可以預防腦疝形成，降低死亡率，但也會帶來醫源性的損傷，更無法改變患者神經功能損傷的現實。因此，對于溶栓后發生SICH的患者是否行神經外科手術治療，仍需要權衡其獲益和風險。

O′Carroll等[15]在NINDS研究方案基礎上整合了Khatri和Goldszmidt等的觀點，建議對溶栓后SICH的患者，可以按照圖1的方案進行治療。另外，對于溶栓后SICH患者血壓升高的管理，O′Carroll等提出：①如果收縮壓(SBP)>200 mmHg 或舒張壓(MAP)>150 mmHg，可考慮通過持續靜脈輸注降壓藥物積極降壓治療；②如果 SBP>180 mmHg或MAP>130 mmHg，并且顱內壓(ICP)疑似升高時，應啟動 ICP監測并間斷或持續靜脈輸注降壓藥物，同時維持腦灌注壓(CPP)>60 mmHg；③如果SBP>180 mmHg或MAP>130 mmHg，但是沒有ICP升高跡象，可考慮適度降壓(如MAP降至110 mmHg 或目標血壓控制在160/90 mmHg)，但需每隔15 min監測1次血壓。

綜上所述，本文認為使用rt-PA靜脈溶栓確實有效地改善了缺血性腦卒中患者急性期的神經功能缺損，提高了患者的生存質量，但無法避免不良反應的發生。對于溶栓后SICH，可以通過溶栓前風險因素預測和溶栓后出血治療管理共同干預，盡量減少SICH發生的風險，及時應對SICH的發生，改善SICH患者的預后，從而提高靜脈溶栓效果。首先，溶栓前臨床工作人員應詳細詢問患者年齡、疾病史、用藥史，仔細評估卒中嚴重程度、CT變化等情況，對具有以下幾類高風險因素的患者人群應給予特殊關注和監護：①80歲以上；②有糖尿病或血糖高、高血壓、心臟疾病、腎功能損傷等病史；③長期服用阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板藥物；④溶栓前NIHSS評分較高；⑤溶栓前頭顱CT顯示的低密度病灶>1/3大腦中動脈區域。對于擁有多個以上高風險因素的患者，使用rt-PA靜脈溶栓期間以及溶栓后36 h內都要嚴密監測患者的血壓和神志變化。一旦患者出現明顯的神志變化(如：突然頭痛、惡心嘔吐)或神經功能惡化，需要立即暫停rt-PA治療，復查頭顱CT。在證實腦出血的情況下，根據出血情況盡早使用合適的血液制品或藥物，糾正溶栓引起的凝血障礙；另外，對于神經功能持續惡化、昏迷、腦中線移位或顱內壓升高難以治療的SICH患者，可考慮實行神經外科手術治療(如去骨瓣減壓術和顱內水腫清除術)，從而減輕顱內壓、緩解惡性水腫，使腦組織盡快恢復中線結構。盡管目前靜脈溶栓后SICH發生率不高，但死亡率較高，血液制品或藥物以及神經外科手術的有效性和安全性還有待進一步研究證實。在治療過程中，應遵循個體化原則，根據患者的風險因素和血腫大小選擇合適的干預措施，使更多的急性缺血性腦卒中靜脈溶栓患者從中獲益。

圖1 溶栓后SICH治療方案

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