氟西汀聯(lián)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對急性腦梗死后患者神經(jīng)功能及血清hs-CRP的影響*

車思璇，梁宇彬，常 鑫，曾思琳,陳思言,郭 毅

(暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東廣州 518020)

腦血管疾病在我國是高發(fā)疾病之一，其中腦梗死所占比例最高[1]，隨著診療技術(shù)的提高，腦梗死的病死率有所下降，但肢體癱瘓率、腦卒中后抑郁[2](psot-stroke depression，PSD)、認(rèn)知功能下降的比例有所升高。氟西汀是一種選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)型的抗抑郁藥，有研究表明氟西汀能夠提高腦卒中患者腦源性神經(jīng)生長因子[3]，促進(jìn)神經(jīng)缺損恢復(fù)，且能改善卒中后抑郁狀態(tài)[4]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激[5](repetive transcranial magnetic stimulation，rTMS)通過對腦梗死后肢體運(yùn)動傳導(dǎo)的易化作用，具有促進(jìn)肢體運(yùn)動康復(fù)的功能，對帕金森運(yùn)動癥狀、抑郁狀態(tài)、睡眠障礙、創(chuàng)傷后應(yīng)激癥等均有一定的治療效果[6]。C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)可直接參與動脈粥樣硬化斑塊形成，急性腦梗死患者體內(nèi)CRP，炎癥水平升高，且與病情程度相關(guān)。超敏C-反應(yīng)蛋白(high sensitivity C-reactive protein,hs-CRP)能更準(zhǔn)確地反應(yīng)血清中CRP水平[7]。本次研究氟西汀聯(lián)合rTMS對腦梗死后患者神經(jīng)缺損功能、卒中后抑郁發(fā)生率、生活的自理能力及體內(nèi)hs-CRP水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2016年1月至2017年2月的暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科120例急性腦梗死患者。采用隨機(jī)數(shù)字表方法將急性腦梗死患者分為對照組、氟西汀組、rTMS組、氟西汀+rTMS組，每組30例患者。4組患者的性別、平均年齡(56.97±1.71)歲(34～81歲)、文化程度、職業(yè)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2納入研究的標(biāo)準(zhǔn) (1)該次研究的患者均符合中華醫(yī)學(xué)會第四屆全國腦血管病會議制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)經(jīng)過頭顱CT或MRI檢查確診的病例；(3)入院時美國國立卒中研究衛(wèi)生院量表(NIHSS)評分8～20分；(4)格拉斯哥昏迷量表(GCS)評分大于8分；(5)首次發(fā)生腦梗死；(6)意識清楚，無失語和理解、表達(dá)障礙，能與醫(yī)務(wù)人員溝通、獨(dú)立完成調(diào)查量表；(7)無嚴(yán)重內(nèi)科疾病病史；無癲癇、陽性精神病病史；(8)漢密頓抑郁量表(HAMD)17項(xiàng)總分大于或等于17分；(9)簽署書面用藥和rTMS治療的知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)病情惡化，出現(xiàn)新的梗死灶或出血轉(zhuǎn)化且合并重要臟器功能嚴(yán)重衰竭；(2)既往安裝心臟起搏器、患嚴(yán)重心律失常等病史，還有其他重復(fù)rTMS刺激治療禁忌證；(3)既往有癲癇史或意識障礙。

1.3方法 每組按照中國腦卒中診治指南治療，對照組給予安慰劑，氟西汀組給予氟西汀20 mg/d早上服用(商品名：百憂解，禮來公司生產(chǎn)，固定20 mg/片)；rTMS組給予rTMS治療；氟西汀+rTMS組給予氟西汀和rTMS聯(lián)合治療干預(yù)。rTMS治療方法：采用Mag Venture公司的MaPro-100 TMS刺激器(配備Cool B65蝶形線圈)、TMS兼容的BrainAmp DC放大器，治療模式是健側(cè)M1、S1區(qū)低頻刺激，頻率為1 Hz，給以磁刺激治療2次/d，30 min/次，連續(xù)治療6周。

1.4評估的方法 記錄NIHSS、HAMD、巴塞爾(Barthel)指數(shù)、血清hs-CRP。評估時間為入院時和治療后6周。由神經(jīng)內(nèi)科專科培訓(xùn)人員負(fù)責(zé)評估，血清hs-CRP由檢驗(yàn)科檢測。NIHSS評分有神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師評分，NIHSS評分高者提示神經(jīng)功能損傷越嚴(yán)重；HAMD<8分為正常，≥8分為輕度抑郁；≥17分為中度抑郁；≥24分為重度抑郁。Barthel指數(shù)指對患者日常活動的功能狀態(tài)進(jìn)行測量，總分范圍在0～100分。>60分為良：生活基本自理；41～60分為中度殘疾：日常生活需要幫助；21～40分為重度殘疾：日常生活明顯依賴；≤20分為完全殘疾：日常生活完全依賴。血清hs-CRP測定應(yīng)用ELISA方法檢測，hs-CRP值為10～50 mg/L時表示輕度炎癥，心肌梗死、深靜脈血栓、急性腦梗死等；CRP值升為100 mg/L左右表示較嚴(yán)重的疾病，它的炎癥程度必要時需靜脈注射抗菌藥物，重癥肺炎等疾病。

2 結(jié) 果

2.1各病例組別的HAMD評分、Barthel評分評分具體病例數(shù)及評分情況 見表1、2。

2.2各組的NIHSS、HAMD、Barthel指數(shù)評分比較 從表3可得知，入院時4組的NHISS、HAMD評分、Barthel指數(shù)之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；經(jīng)過6周時間的干預(yù)，對照組的NHISS(t=8.726、13.526、18.999)、HAMD評分(t=4.011、4.202、6.006)、 Barthel指數(shù)(t=-1.704、-1.963、-4.019)與氟西汀組、rTMS組、氟西汀+rTMS組的組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，P<0.01)；氟西汀組+rTMS組與氟西汀rTMS組的NIHSS(t=6.809、5.834)、HAMD評分(t=2.727、2.533)、Barthel指數(shù)(t=-2.048、-2.053)比較差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);氟西汀組的NHISS、HAMD評分、Barthel指數(shù)與rTMS組的組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.054，t=0.490，t=0.745，均P>0.05)。

2.3各組的血清hs-CRP檢驗(yàn)結(jié)果 入院時各組的血清hs-CRP水平差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；經(jīng)過6周干預(yù)時間，對照組的血清hs-CRP水平與氟西汀組、rTMS組、氟西汀+rTMS組的組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=11.270，P<0.05)；氟西汀組的血清hs-CRP水平與rTMS組的組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.023，P>0.05)。氟西汀組、rTMS組與氟西汀+rTMS組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.252,7.312,均P<0.05)。

表1 各組的HAMD評分及相應(yīng)的例數(shù)分)

表2 病例各組的Barthel指數(shù)評分及相應(yīng)的例數(shù)分)

表3 4組的NIHSS、HAMD、Barthel指數(shù)比較分)

a:P<0.05，b:P<0.01,與對照組比較

表4 各組血清hs-CRP水平的比較

a:P<0.05，b:P<0.01,與對照組比較

3 討 論

急性腦梗死后的患者常伴有肢體癱瘓、失語、睡眠障礙、抑郁等一系列的后遺癥，目前主要靠物理康復(fù)治療，一些藥物輔助治療。患者出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損癥狀后，日常的生活自理能力下降，引起各種情緒變化導(dǎo)致放棄康復(fù)治療、藥物治療等[8]，導(dǎo)致腦卒中后遺癥未能及時恢復(fù)。而PSD隨著腦卒中發(fā)病率增加，PSD發(fā)病率也漸上升[9]。氟西汀是一種SSRI型的抗抑郁藥，能增加腦內(nèi)去甲腎上腺素(NA)、5-羥色胺水平(5-HT)，同時還有增加腦源性神經(jīng)生長因子，能促進(jìn)神經(jīng)缺損后再生功能[10]。TMS是一種無創(chuàng)、不良反應(yīng)小的電生理誘發(fā)腦部神經(jīng)元放電的治療手段，能引起腦內(nèi)局部的電流變化，從而興奮或抑制大腦皮層的電生理活動，引起骨骼肌等運(yùn)動系統(tǒng)的變化；同時TMS能改善腦部內(nèi)的血流灌注變化[11]，能增加腦內(nèi)NA、5HT水平，可減少腦卒中后抑郁的發(fā)生，對缺血性腦卒中后神經(jīng)功能的恢復(fù)具有一定的幫助[12]。在rTMS中，小于1 Hz的頻率被認(rèn)為是低頻，并且在大腦皮質(zhì)中引起抑制作用，大于5 Hz的頻率被認(rèn)為是高頻，并且激發(fā)大腦皮層。因此，本研究使用了1 Hz的低頻rTMS及氟西汀用藥干預(yù)治療，觀察急性腦梗死患者的NIHSS、HAMD評分、Barthel指數(shù)。由本次研究結(jié)果提示腦梗死后氟西汀組、rTMS組、氟西汀+rTMS組的NIHSS評分比對照組升高，提示氟西汀、rTMS能更好改善神經(jīng)缺損的恢復(fù)；氟西汀組、rTMS組、氟西汀+rTMS組生活自理能力Barthel指數(shù)比對照組高，其HAMD評分比對照組要低，提示氟西汀、rTMS治療能減低PSD的發(fā)生，能一定程度改善患者抑郁心境的變化，同時提高生活的自理能力，從而促進(jìn)神經(jīng)功能的康復(fù)。

CRP是機(jī)體炎癥的早期反應(yīng)蛋白，可作為機(jī)體炎癥十分敏感的血清學(xué)指標(biāo)，而CRP是反應(yīng)動脈血管粥樣硬化是否為穩(wěn)定斑塊標(biāo)志之一、也是促進(jìn)血栓形成的危險因素[13]。有文獻(xiàn)報道惡劣心境的發(fā)病機(jī)制與人體炎性反應(yīng)有密切關(guān)系，而CRP可能是惡劣心境的重要誘發(fā)因子[14]，它不僅反映抑郁狀態(tài)發(fā)作的嚴(yán)重程度，而且影響治療惡劣心境的早期療效。本次研究采用較敏感方法，檢測出低濃度的hs-CRP，且檢測方法簡便。hs-CRP作為炎癥標(biāo)志在一定程度上能間接反映病情的進(jìn)展和程度[7]，本研究發(fā)現(xiàn)氟西汀組、rTMS組、氟西汀+rTMS組的hs-CRP比對照組均降低，氟西汀+rTMS組的血清hs-CRP降低更為明顯。本次研究提示氟西汀、rTMS能降低腦梗死患者的CRP水平，能間接緩解動脈粥樣硬化、血栓形成，能改善抑郁心境變化，促進(jìn)神經(jīng)缺損的恢復(fù)。

由于國內(nèi)目前許多醫(yī)生對PSD的診斷和認(rèn)識不足，導(dǎo)致PSD患者的治療未得到及時的干預(yù)和治療，大部分醫(yī)生對PSD患者會選擇單純的口服抗抑郁藥物，未能繼續(xù)對PSD患者積極地采取其他物理康復(fù)治療，如rTMS等。采取rTMS聯(lián)合其他方法會是今后治療PSD一大趨勢[15]。目前，rTMS聯(lián)合氟西汀治療PSD的臨床實(shí)踐仍處于試驗(yàn)階段，且PSD的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜及其評估易受到環(huán)境、患者自身情緒及評估者主觀意愿猜測等因素的影響，使得rTMS聯(lián)合氟西汀治療PSD的作用機(jī)制和最佳治療方案尚無統(tǒng)一定論，因此仍需開展大樣本、多中心的隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)，深入探索rTMS的基礎(chǔ)理論、治療方案，在參數(shù)、治療部位選擇及療效評估、安全性評估、氟西汀藥物治療時間、服用的劑量變化等方面積累寶貴的經(jīng)驗(yàn)。綜上所述，在臨床上遇到急性腦梗死的患者可以預(yù)防性使用氟西汀抗抑郁藥、rTMS康復(fù)理療，兩者聯(lián)合的作用能加快神經(jīng)缺損的恢復(fù)和降低PSD發(fā)生率，亦能降低體內(nèi)炎性反應(yīng)水平。

[1]中醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血腦卒中診治指南撰學(xué)組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中國臨床醫(yī)生雜志,2011,43(3):67-73.

[2]張朝輝,穆俊林,耿彩虹,等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦卒中后抑郁患者抑郁情緒及認(rèn)知功能的影響[J].中華物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)雜志,2013,35(3):197-200.

[3]LI G,JING P,LIU Z,et al.Beneficial effect of fluoxetine treatment aganist psychological stress is mediated by increasing BDNF expression in selected brain areas[J].Oncotarget,2017,8(41):69527-69537.

[4]REN Y,ZHU C,WU J,et al.Comparison between herbal medicine and fluoxetine for depression:A systematic review of randomized controlled trials.[J].Complement Ther Med,2015,23(5):674-684.

[5]戶東梅,程肖蕊,周文霞,等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦卒中后認(rèn)知功能障礙治療的研究進(jìn)展[J].生理科學(xué)進(jìn)展,2012,43(6):411-416.

[6]KIM K U,KIM S H,AN T G.The effects of repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) on depression,visual perception,and activities of daily living in stroke patients:[J].J Phys Ther Sci,2017,29(6):1036.

[7]林俐紅,查顯豐,李珉珉,等.急性腦梗死患者血清Lp-PLA2和hs-CRP檢測的臨床意義[J].暨南大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版),2016,37(1):66-69.

[8]姜曉鋒,馬明明,李書劍,等.舍曲林聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激對急性腦梗死后患者神經(jīng)缺損的影響[J].中國實(shí)用神經(jīng)疾病雜志,2014(21):81-83.

[9]程素滿,陳金峰.氟西汀聯(lián)合經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的療效研究[J].中國康復(fù)醫(yī)學(xué)雜志,2011,26(10):980-981.

[10]GUO Y,HE Y,TANG B,et al.Effect of using fluoxetine at different time windows on neurological functional prognosis after ischemic stroke[J].Restor Neurol Neurosci,2016,34(2):177.

[11]JORDAN J,SEGURA T,BREA D,et al.Inflammation as therapeutic objective in stroke[J].Curr Pharm Des,2008,14(33):

[12]戶東梅,程肖蕊,周文霞,等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激對腦卒中后認(rèn)知功能障礙治療的研究進(jìn)展[J].生理科學(xué)進(jìn)展,2012,43(6):411-416.

[13]陳兵,孟祥紅,耿曉非,等.急性腦梗死患者血超敏C反應(yīng)蛋白和D-二聚體含量的改變及其臨床意義[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2008,21(2):142-143.

[14]鄧志寬,徐光燕,戴光明.C反應(yīng)蛋白在惡劣心境發(fā)病中的作用及其對治療的影響[J].第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報,2004,26(23):2152-2154.

[15]劉遠(yuǎn)文,潘翠環(huán),胡楠,等.重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療腦卒中后執(zhí)行功能障礙的研究進(jìn)展[J].中國康復(fù)理論與實(shí)踐,2016,22(10):1132-1136.