特應性皮炎患兒25-羥基維生素D缺乏與食物過敏的相關研究

張衛濤，周鵬軍，連莉陽，孫麗萍，王用峰，秦 龍

(1.陜西中醫藥大學附屬醫院皮膚科，陜西咸陽 712000；2.陜西省咸陽市疾病預防控制中心 712000)

特應性皮炎(atopic dermatitis,AD)是一種以復發性皮膚劇烈瘙癢為特點的慢性炎癥性皮膚病[1]。AD好發于嬰幼兒，在西方國家兒童發病率約為10%～20%，我國發病率逐年上升[2]。AD的發病機制并不明確，近年來對食物過敏(food allergy,FA)相關過敏原的免疫反應機制逐漸被重視[3]。FA是指食物進入人體后，機體對之產生異常免疫反應。研究表明，嬰幼兒FA可有濕疹和手足血管神經性水腫等皮膚黏膜病變[4]，嚴重者會合并AD或生長發育受限[5]。有研究認為25-羥基維生素D[25-(OH)VitD]對免疫球蛋白E(IgE)介導的食物過敏導致的過敏性疾病通過免疫調節產生保護作用，并且25-(OH)VitD缺乏可能與AD的嚴重程度有關[6]。意大利的一項隨機對照研究發現[7]，通過人為補充維生素D，患兒AD的嚴重程度下降并且Th1和Th2等細胞分泌的免疫因子趨于正常水平。AD小鼠模型實驗發現維生素D能通過調節皮膚抗菌肽的表達從而影響小鼠的固有免疫系統[8]。但有些研究并不支持上述結果，甚至得出相反的結論[9]。本研究將通過檢測AD患兒過敏原情況和25-(OH)VitD水平，探討FA、25-(OH)VitD 和AD患兒的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究在陜西中醫藥大學附屬醫院皮膚科展開。自愿參與研究的患兒父母均簽署知情同意書，收集的量表數據均做了完全的匿名化處理。本研究得到了陜西中醫藥大學附屬醫院倫理委員會的批準。自2016年2月到2017年2月，對陜西中醫藥大學附屬醫院皮膚科門診患者進行招募，同時在體檢中心招募健康體檢兒童為健康對照組。患兒入組標準為：(1) 2歲以下的AD患兒，AD的診斷滿足2014年中華醫學會皮膚性病學分會免疫組及AD協作研究中心發布的診療指南[1]，且患兒父母均自愿參與；(2) 近半年未接受免疫制劑、維生素補充劑和糖皮質激素治療，未服用抗組胺類藥物。患者排除標準為：(1) 合并其他疾病需緊急治療；(2) 合并其他瘙癢性皮膚病；(3) 有感染史、輸血史或血液病史。為了驗證納入和排除標準，筆者采用盲法讓2名在皮膚病診斷和治療方面有豐富經驗的專家進行獨立的臨床評估，排除診斷有異議的患兒。

1.2食物過敏原檢測 常規抽取清晨空腹靜脈血3 mL，通過熒光酶免疫分析法(Fluorescent Enzyme Immunoassay,FEIA)對血清特異性IgE 進行檢測。本研究檢測的食物過敏原包括牛奶、大豆、花生、小麥及雞蛋清，并檢測血清總IgE水平。結果判定標準以特異性IgE≥0.35 IU/mL為陽性，IgE<0.35 IU/mL為陰性[10]。

1.325-(OH)VitD 常規抽取清晨空腹靜脈血2 mL，通過酶聯免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)對血清25-(OH)VitD水平進行檢測。結果判定標準為血清25-(OH)VitD<50 mmol/L為維生素D缺乏，血清25-(OH)VitD 50～250 mmol/L為維生素D正常，血清25-(OH)VitD>250 mmol/L為維生素D過量[11]。

2 結 果

2.1一般人口學分布 本研究共有60名AD患兒納入研究，其中男42例，女18例。經過敏原檢測，共有38例患兒(63.33%)出現不同程度的FA表現，其中，對牛奶過敏的患兒居多(86.84%)，其次是雞蛋清過敏(68.42%)，未發現小麥過敏者。經t檢驗，兩組患兒在25-(OH)VitD及總IgE水平差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 納入AD患兒人口學分布特征

a：P<0.05，b：P<0.01

2.2AD患兒25-(OH)VitD水平與年齡、IgE水平的相關性分析 經Persm相關分析，25-(OH)VitD水平與年齡呈正相關關系(r=0.46，P<0.01)，但與總IgE水平未發現統計學相關性(r=0.08，P>0.05)，見表2。

表2 AD患兒25-(OH)VitD水平與年齡、IgE水平的相關性分析

2.3AD患兒25-(OH)VitD缺乏與FA的相關性 對25-(OH)VitD <50 mmol/L的AD患兒指標行回歸分析，發現25-(OH)VitD缺乏會顯著增加患FA的風險(OR=3.48,95%CI：1.22～11.57,P=0.039)。對年齡和性別因素進行調節后，25-(OH)VitD缺乏導致FA的風險差異仍有統計學意義(OR=11.20,95%CI：1.35～73.66,P=0.023)，見表3。

表3 AD患兒25-(OH)VitD缺乏與食物過敏的相關性

調節因素為年齡、性別

3 討 論

近年來，嬰幼兒FA與AD的相關研究得到國內外學者的關注。FIOCCHI等[12]研究認為，FA在嬰幼兒皮炎中起到一定的作用，新生兒FA主要是牛奶蛋白過敏，這與本研究結果一致。目前研究認為牛奶蛋白引起的AD是由IgE介導產生的免疫反應，但也有研究認為與IgE無關[6]。

本研究發現對于2歲以下的AD患兒，血清25-(OH)VitD缺乏會增加FA的風險。既往研究已發現高緯度國家地區的過敏性疾病包括AD發病率升高，提示維生素D水平可能與AD的發生發展有關[13]。2014年韓國1項大樣本研究發現，AD患者血清25-(OH)VitD水平顯著低于健康人群[14]。來自土耳其的1項研究發現[15]，在FA組中，中、重度AD患者的維生素D水平顯著低于輕度患者，而在非FA組中，維生素D水平在輕、中、重度AD患者差異無統計學意義，這與本研究結果相似。BEAK等[16]研究也支持以上結果，即維生素D缺乏癥會增加FA的風險，AD在維生素D缺乏癥的嬰兒中可能更為嚴重。

影響FA的25-(OH)VitD免疫機制可能與免疫耐受性和皮膚屏障功能有關，外源性或內源性產生的25-(OH)VitD能夠自主調節激活維生素D受體(vitamin D receptor,VDR)，重新編碼樹突狀細胞以誘導免疫耐受性。另外，25-(OH)VitD能夠抑制Th1和Th2細胞功能及所產生的細胞因子作用，促進調節性T細胞(regulatory T cells,Tregs)的分化，以誘導產生抗炎作用[17]。還有研究表明，內源性25-(OH)VitD能夠導致維生素D衍生物[18]，1α-羥化酶和主要的表皮脂質合成酶及抗菌肽(anti-microbial peptide,AMP)表達升高，從而使皮膚屏障功能得以加強。因此，本研究認為25-(OH)VitD的缺乏會導致對食物抗原的免疫耐受性降低并削弱皮膚屏障功能，從而增大FA的可能性。

本研究的意義在于，本研究認為嬰幼兒AD患者的血清25-(OH)VitD水平的降低與FA具有相關性，并且25-(OH)VitD缺乏可能是增大FA的風險因素。本研究的主要局限性有以下2點：(1)納入研究的患者數量有限，而且沒有對AD的病情嚴重程度進行區分；(2)本研究為橫斷面研究，不能確認因果關系。因此，需要以后的研究者進行前瞻性大樣本研究以進一步驗證以上發現。

[1]中華醫學會皮膚性病學分會免疫學組、特應性皮炎協作研究中心．中國特應性皮炎診療指南(2014版)[J]．全科醫學臨床與教育，2014，12(6)：603-606,615．

[2]MITTERMANN I,WIKBERG G,JOHANSSON C,et al.IgE sensitization profiles differ between adult patients with severe and moderate atopic dermatitis[J].PLoS One,2016,11(5):e0156077.

[3]SHEN C,LIU L,JIANG Z,et al.Four genetic variants interact to confer susceptibility to atopic dermatitis in Chinese Han population[J].Mol Genet Genomics,2015,290(4):1493-1498.

[4]劉玲，李在玲．新生兒食物過敏[J]．中國當代兒科雜志，2015，17(4)：408-413．

[5]阿日貢高娃，王紅云．118例0～3個月純母乳喂養嬰兒蛋白過敏臨床特點[J]．疾病監測與控制，2016，10(8)：673-675．

[6]崔健，陳虹，黃秉仁．維生素D受體最新研究進展[J]．生理科學進展，2011，42(2)：95-99．

[7]DI FILIPPO P,SCAPARROTTA A,RAPINO D,et al.Vitamin D supplementation modulates the immune system and improves atopic dermatitis in children[J].Int Arch Allergy Immunol,2015,166(2):91-96.

[8]MUEHLEISEN B,BIKLE D D,AGUILERA C,et al.PTH/PTHrP and vitamin D control antimicrobial peptide expression and susceptibility to bacterial skin infection[J].Sci Transl Med,2012,4(135):135ra66.

[9]SAMOCHOCKI Z,BOGACZEWICZ J,JEZIORKOWSKA R,et al.Vitamin D effects in atopic dermatitis[J].J Am Acad Dermatol,2013,69(2):238-244.

[10]樓潔，張克軍，王斌全，等．生物共振與血清sIgE檢測過敏原對比分析[J]．中國醫藥科學，2014，4(1)：24-26,36．

[11]夏黎，崔縣偉，王玉，等．南京地區0～5歲兒童25-羥基維生素D水平及其與季節的關系[J]．中華實用兒科臨床雜志，2015，30(19)：1470-1472．

[12]FIOCCHI A,BROZEK J,SCHüNEMANN H,et al.World allergy organization(WAO) diagnosis and rationale for action against cow′s milk allergy(DRACMA) guidelines[J].World Allergy Organ J,2010,3(4):57-161.

[13]向娟，王華．特應性皮炎與維生素D[J]．中國醫學文摘(皮膚科學)，2016(2)：133-137．

[14]CHENG H M,KIM S,PARK G H,et al.Low vitamin D levels are associated with atopic dermatitis,but not allergic rhinitis,asthma,or IgE sensitization,in the adult Korean population[J].J Allergy Clin Immunol,2014,133(4):1048-1055.

[15]AKAN A,AZKUR D,GINIS T,et al.Vitamin D level in children is correlated with severity of atopic dermatitis but only in patients with allergic sensitizations[J].Pediatr Dermatol,2013,30(3):359-363.

[16]BAEK J H,SHIN Y H,CHUNG I H,et al.The Link between serum vitamin D level,sensitization to food allergens,and the severity of atopic dermatitis in infancy[J].J Pediatr,2014,165(4):849-854.e1.

[17]DIMELOE S,NANZER A,RYANNA K,et al.Regulatory T cells,inflammation and the allergic response-The role of glucocorticoids and Vitamin D[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2010,120(2/3):86-95.

[18]BOUTRAND L B,THéPOT A,MUTHER C,et al.Repeated short climatic change affects the epidermal differentiation program and leads to matrix remodeling in a human organotypic skin model[J].Clin Cosmet Investig Dermatol,2017,10(13):43-50.