內鏡保膽取石術后的復發規律及相關因素分析

李 驁，張 東，馬海霞，鄭文建，李廷軍，逯清忠，高 偉，王偉智，楊 帆，張貫博，楊 麗，王紅偉1，

(1.石河子大學醫學院，新疆 石河子，832000；2.中國人民解放軍新疆軍區總醫院)

近年，保膽取石術日益受到重視。隨著內鏡技術的迅速發展，腹腔鏡聯合膽道鏡微創保膽取石術(內鏡取石術)被推向了“風口浪尖”，既安全、有效，又顯著降低了曾經保膽手術的“殘石率”，得到越來越多的認可。然而，其術后復發也不容忽視。為此，本文整理并分析了新疆軍區總醫院行內鏡取石患者的術前臨床資料，旨在探討膽囊結石復發的規律及相關因素，為預防復發提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2009年3月至2016年9月973例內鏡取石患者的臨床資料，其膽囊壁厚度2～5 mm，中位數4(3，5) mm；膽囊壁光滑185例(19.01%)，不光滑788例(80.99%)；膽囊壁膽固醇沉積63例(6.47%)，無沉積910例(93.53%)；膽囊壁間結石89例(9.15%)，無壁間結石884例(90.85%)；膽囊內分隔78例(8.02%)，無分隔895例(91.98%)；單發結石324例(33.30%)，多發649例(66.70%)；膽囊頸部結石嵌頓43例(4.42%)，無嵌頓930例(95.58%)；膽囊泥沙樣結石25例(2.57%)，無泥沙樣結石948例(97.43%)；41例(4.21%)有膽絞痛發作，932例(95.79%)無膽絞痛發作。術后以門診、電話方式隨訪。

1.2 病例納入與排除標準 納入標準：(1)膽囊結石診斷明確；(2)無膽囊結石家族史[1-2]；(3)無膽總管結石；(4)結石最大直徑≤30 mm；(5)可耐受內鏡取石術；(6)無上消化道手術史；(7)無嚴重慢性疾病史；(8)術前證實膽囊功能良好(99Te ECT或口服膽囊造影法)[3]；(9)術前、術中證實膽囊管通暢；(10)臨床及隨訪資料完整。排除標準：(1)急性、亞急性膽囊炎；(2)膽囊結石合并息肉；(3)膽囊壁間結石/膽固醇沉積≥Ⅲo[3]；(4)膽囊壁厚度>5 mm；(5)膽囊壁纖維化、黃色肉芽腫、腺肌增生、癌變等；(6)膽囊腔內隔孔直徑≤5 mm[3]；(7)膽囊、膽囊管畸形；(8)膽石病癥狀發作≥2次，繼發其他膽道系統疾病、膽源性胰腺炎等嚴重并發癥；(9)因術中無法取凈結石、膽囊壁無法徹底止血或其他原因中轉其他手術；(10)膽囊管梗阻(造影證實)無法解除；(11)術后未按要求配合治療；(12)術前病變為膽囊結石而術后隨訪發現膽囊息肉；(13)不同意參與此研究。

1.3 手術方法 全身麻醉、氣管插管，常規消毒、建立氣腹。臍下Trocar置入腹腔鏡，結合術前影像學檢查判斷膽囊壁外觀、肝外膽管系統無明顯異常。腔鏡直視下分別于右腋前線與右肋緣交點下方二橫指(約3 cm)、劍突下三橫指(5～6 cm)處穿刺Trocar。膽囊底穿刺抽出膽汁，切開膽囊底，切口大小方便操作且盡量小，以減少對內壁的創傷。置入膽道鏡，仔細探查，直視下：(1)一般結石：用網籃或活檢鉗取出；(2)頸部結石嵌頓：用碎石設備擊碎結石后取出；(3)壁間結石：活檢鉗撕、推、夾等操作取出結石，適當擴大羅—阿氏竇，動作輕柔，盡量減少內壁損傷；(4)細碎小結石(<2 mm)、泥沙樣結石：以吸引器、結石吸附器[3]取凈。膽道鏡探查膽囊管，調整吸力適中，變換角度，可吸出術前影像學檢查未發現的膽囊管微小結石。再次探查膽囊內、膽囊管內無結石殘留，膽囊管口見膽汁流入膽囊，術中B超或術中膽道造影明確膽囊管通暢。膽囊黏膜出血：4℃ 0.9% NaCl 500 ml+去甲腎上腺素1～2 mg反復、耐心沖洗，如無明顯效果，則直視下使用與膽道鏡匹配的電凝止血。用可吸收縫線鎖邊縫合膽囊底切口，漿肌層包埋，縫合時始終保持張力適中，預防縫合時針眼出血、縫線纏繞或斷裂。因各種原因無法取凈結石使膽囊管通暢、無法徹底止血的患者，應中轉開腹。清潔腹腔，拔除Trocar，縫合切口。

1.4 觀察指標 包括：(1)內鏡取石術后每年的非累計復發率(每年排除失訪后分別計算)是否存在明顯規律；(2)內鏡取石術后復發與膽囊壁厚度、膽囊壁光滑、膽囊壁膽固醇沉積、膽囊壁間結石、膽囊內分隔、結石數量、膽囊頸部結石嵌頓、膽囊泥沙樣結石、膽絞痛的相關性。

1.5 統計學處理 采用SPSS 23.0軟件進行數據分析。計量資料非正態分布表示為中位數(25%百分位數，75%百分位數)，采用Wilcoxon檢驗比較組間差異。計數資料采用Pearson χ2檢驗或連續校正的χ2檢驗。采用二元Logistic回歸分析內鏡取石術后復發結石的相關因素。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 術后觀察與隨訪 術后第2天進低脂流食，逐漸過渡至常規飲食。術后2周開始口服熊去氧膽酸膠囊或牛黃熊去氧膽酸膠囊[3]0.5～1年。隨訪時間截至2016年12月。隨訪3～60個月，中位隨訪41個月。已隨訪患者無術后消化道并發癥發生。

2.2 術后復發率 術后復發判定：(1)B超檢查發現膽囊結石認定為復發；(2)術后行膽囊切除術的患者手術資料中明確指出膽囊結石的大小、性狀認定為復發。共59例(7.04%)復發，失訪135例(13.87%)。每年失訪率為0.93%、1.66%、2.53%、3.46%、6.05%，排除失訪后，第1、2、3、4、5年的非累計復發率為0.31%、0.84%、1.52%、1.35%、2.63%(圖1)。隨訪5年內：膽囊壁厚度2～3 mm時，復發率為4.69%(16/341)，厚度4～5 mm時為8.65%(43/497)，膽囊壁不光滑為8.07%(54/669)，膽囊壁膽固醇沉積者為11.11%(6/54)，膽囊壁間結石為11.39%(9/79)，膽囊內分隔為7.02%(4/57)，多發結石為8.39%(47/560)，膽囊頸部結石嵌頓為13.89%(5/36)，膽囊泥沙樣結石為22.22%(4/18)，膽絞痛為17.50%(7/40)。見圖2。

2.3 非累計復發率 Pearson χ2檢驗或連續校正的χ2檢驗示：(1)術后第2年與第1年相比差異無統計學意義(P>0.05)，但第3、4、5年與第1年相比差異有統計學意義(P<0.05)，比較得出術后第1年復發率較第3、4、5年低；(2)整體而言，術后每年間的復發無明顯規律。上述為四格表χ2檢驗，將每年未失訪患者分為復發組、未復發組，分別比較第1年與第2年、第1年與第3年、第1年與第4年、第1年與第5年、第2年與第3年、第2年與第4年、第2年與第5年、第3年與第4年、第3年與第5年、第4年與第5年復發率，見表1。

2.4 累計復發的相關因素 Wilcoxon檢驗示，術前膽囊壁厚度對結石的復發有統計學意義(P<0.05)，見表2。χ2檢驗示，膽囊壁膽固醇沉積、壁間結石、分隔、頸部結石嵌頓對結石復發無統計學意義(P>0.05)，膽囊壁光滑、結石數量、泥沙樣結石、膽絞痛對結石復發有統計學意義(P<0.05)，見表3。將術前膽囊壁厚度、光滑、結石數量、泥沙樣結石、膽絞痛納入二元Logistic回歸分析，顯示結石數量為復發的獨立因素(P<0.05)。見表4。

表1 術后復發時間的比較

膽囊結石1～2?1～3?1～4?1～5?2～32～42～53～43～54～5χ2值1.5446.5025.21416.8791.8721.1979.2680.0693.0543.871P值0.2140.0110.0220.0000.1710.2740.0020.7930.0810.049

*為連續校正χ2檢驗，余為Pearson χ2檢驗

表2 膽囊壁厚度的比較

因素復發組范圍中位數未復發組范圍中位數Z值P值術前膽囊壁厚度(mm)3～54(3,5)2～54(3,5)-2.2160.027

注：下文二元Logistic回歸分析中膽囊壁厚度分四組：2 mm、3 mm、4 mm、5 mm

表3 膽囊結石復發相關因素的比較

因素復發組未復發組χ2值P值膽囊壁光滑5.3890.020 光滑5164 不光滑54615膽囊壁膽固醇沉積1.4610.227 無53731 有648膽囊壁間結石2.5240.112 無50709 有970膽囊內分隔0.000?1.000 無55726 有453結石數量4.7170.030 單發12266 多發47513膽囊頸部結石嵌頓2.6950.101 無54748 有531膽囊泥沙樣結石4.186?0.041 無55765 有414膽絞痛7.0210.008 無52746 有733

*為連續校正的χ2檢驗，余為Pearson χ2檢驗

表4 術后復發相關因素的Logistic回歸分析

因素β值SE值WaldOR95%ClP值膽囊壁厚度0.2130.1432.2271.2370.935～1.6370.136膽囊壁光滑0.8220.4902.8092.2750.870～5.9460.094結石數量0.7020.3414.2392.0181.034～3.9380.040泥沙樣結石0.7800.6391.4932.1820.624～7.6290.222膽絞痛0.8830.4833.3462.4180.939～6.2300.067

圖1 復發率、失訪率描述圖2 復發率分組描述(**：Wilcoxon檢驗整體分析膽囊壁厚度P<0.05；*：χ2檢驗P<0.05)

3 討 論

膽囊結石可使患者出現惡心、嘔吐、劇烈腹痛等癥狀，甚至增加惡性疾病的風險[4]。近年，醫療技術急速發展，內鏡取石術逐漸成為手術治療結石的方式之一，有報道從多角度對比了其優勢[5-6]。內鏡取石術安全、有效，且復發率低。吳先麟等[7]術后隨訪5年，結石復發率為5.2%。林擎天等[8]術后隨訪2年，結石復發率為1.54%。本文中，內鏡取石術后隨訪5年，復發率為7.04%，每年復發率為0.31%、0.84%、1.52%、1.35%、2.63%，與上述報道相似。此外，結果顯示，術后第1年復發率較第3年、第4年、第5年低，估計與患者術后口服熊去氧膽酸或牛黃熊去氧膽酸的時間相關。

3.1 膽囊壁厚度、光滑、膽固醇沉積 正常膽囊壁厚1.0～2.0 mm，超過3.0 mm認為增厚。膽囊結石患者常伴膽囊壁增厚及急、慢性膽囊炎。急性膽囊炎：壁厚達4～5 mm，內壁模糊不清，如果充血、水腫顯著，厚度可至7.0 mm；慢性膽囊炎：膽囊可縮小，內壁均勻或不均勻增厚，可見毛糙、鈣化[9]。膽囊壁增厚、充血、水腫，影響膽囊收縮運動，并加重炎癥。如此惡性循環[9-10]：(1)使膽囊分泌粘液、濃縮膽汁、排空膽汁等功能下降，內壁黏膜粗糙，膽囊內膽固醇、膽色素沉積，容易導致結石。(2)結石會與膽囊內壁摩擦，加重內壁損傷，膽囊功能繼續下降。膽囊結石患者如果膽囊壁厚度>5 mm，在炎癥、手術刺激的影響下，即使取出結石，短時間內也很難使膽囊壁、膽囊功能恢復，如伴有膽囊壁毛糙、膽固醇沉積，術后容易復發[11-12]。本文排除失訪后，膽囊壁厚度4～5 mm的患者復發率為8.65%，膽囊壁不光滑為8.07%，膽囊壁膽固醇沉積為11.11%，均高于總復發率(7.04%)，但統計分析僅得出膽囊壁厚度、膽囊壁光滑為相關因素，未發現其中的獨立因素，考慮：(1)失訪干擾；(2)三者之間相互作用影響分析結果；(3)處于本文適應證與禁忌證范圍內，膽囊壁厚度、膽囊壁光滑在回歸分析中對復發的影響并不顯著。

3.2 膽囊壁間結石、膽囊內分隔 膽囊壁間結石的形成與膽囊腔內壓力增高、羅—阿氏竇密切相關[13-14]，膽囊內分隔可能與遺傳因素相關，兩者形成機制未見詳細共識。劉京山等[12]術后隨訪5年，膽囊壁間結石復發率為7.5%，膽囊分隔復發率為4.7%，膽囊壁間結石并膽囊分隔復發率為16.9%，認為膽囊壁間結石并膽囊分隔應考慮膽囊切除。本文排除失訪后，膽囊壁間結石復發率為11.39%，膽囊分隔復發率為7.02%，膽囊壁間結石并膽囊分隔共5例，術后未見復發。單因素統計分析未得出膽囊壁間結石、膽囊內分隔與復發的相關性，考慮兩者并發可能是復發的相關因素。本文中此類樣本不足。

3.3 膽囊結石數量、泥沙樣結石 膽囊結石數量受結石分型的影響。結石的紅外光譜分型：膽固醇型、膽色素型、混合型、其他罕見類型；化學分型：膽固醇含量≥70%為膽固醇型，≤30%為膽色素型，介于兩者間為混合型[15]。膽固醇型單發常見，膽色素型多發常見，混合型單發、多發均可見[16-17]。如果以數學表面積與體積的計算關系來看，體積不變的情況下，結石數量越多，表面積越大，與膽囊壁的摩擦面積越大，更容易導致膽囊壁異常，術后膽囊壁恢復時間受到影響。目前，膽囊泥沙樣結石被認為是代謝綜合征[18-19]，其傾向于膽色素型，膽固醇含量相對少，Ca、Fe與Cu的含量較高[17,20]。陳智等[21]術后隨訪3年，泥沙樣結石組復發率為20.69%，χ2檢驗判定為相關因素。本文術后隨訪5年，排除失訪后泥沙樣結石復發率為22.22%，單因素分析其為相關因素，這與上述報道相似?；貧w分析示泥沙樣結石為非獨立因素。本文計算多發結石納入了泥沙樣結石。排除失訪后，多發結石復發率為8.39%，單因素分析多發結石為相關因素，多因素分析其為獨立危險因素。陳超等[22]通過χ2檢驗、Logistic回歸分析得出多發結石為獨立危險因素，鄒玉鋒等[23]通過Meta分析得出多發結石為獨立危險因素，本文與上述報道相符。值得一提的是，多發結石并非內鏡取石術的絕對禁忌證，其復發率并不是很高，而且，隨著術后干預的探索發展[24]，其復發率有望降低。

3.4 膽囊頸部結石嵌頓、膽絞痛 目前，膽絞痛的定義為：由膽囊或膽管內結石移動，造成膽囊管或膽總管的暫時性梗阻而引起的絞痛[25]。膽囊頸部結石嵌頓、膽囊泥沙樣結石等因素可引起膽絞痛。膽絞痛患者常合并膽囊壁增厚、充血、水腫、外壁與周圍組織粘連、急慢性膽囊炎、感染、膽紅素代謝異常、導致膽囊功能下降，易致結石[26-29]，形成惡性循環。本文排除失訪后，膽囊頸部結石嵌頓、膽絞痛的復發率分別為13.89%、17.50%，均高于總復發率(7.04%)。本文分析時排除急性期、亞急性期膽囊炎患者，曾有膽絞痛的患者行內鏡取石術前間隔3～6個月，術前膽囊壁厚度、膽囊功能等檢查均滿足納入排除標準。劉京山等[12]術后隨訪5年，膽囊頸部結石嵌頓的復發率為2.3%。本文膽囊頸部結石嵌頓的復發率較高，可能：(1)與術中取石、碎石時微小結石殘留、膽囊內壁黏膜損傷有關；(2)頸部結石嵌頓樣本量不足，且存在失訪。此外，分析得出曾有膽絞痛為復發的相關因素而非獨立因素，考慮膽絞痛與膽囊頸部結石嵌頓、膽囊泥沙樣結石、膽囊解剖結構差異、內鏡取石術前不同的治療方式等相關。

內鏡取石術作為膽囊結石的治療方式，符合患者對減少手術并發癥、提高術后生活質量的期望[30-32]，且術后總復發率并不高，具有良好的應用前景。目前，復發因素、機制仍在探索階段[30]，術前、術中、術后預防仍是重點。本文認為結石數量是復發的獨立因素，伴有膽囊頸部結石嵌頓、泥沙樣結石、膽絞痛的多發結石患者保膽應慎重。

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