急性腦梗死早期進展相關危險因素的臨床研究

徐耀銘， 齊曉飛， 王姝瑤， 張國鋒， 李 瑩， 鄭哲龍， 山 花， 韓樹海， 吳占福

進展性腦梗死(progressive cerebral infarction，PCI)是急性腦梗死的一種特殊類型和過程，臨床癥狀逐漸加重或經及時治療仍不能阻止病情進展，其預后較差，增加了腦卒中患者的致殘率和死亡率[1]。PCI按照進展時間分為早期進展(發(fā)病72 h以內)和晚期進展(發(fā)病48 h～7 d)[2]，據(jù)報道發(fā)病率高達20%～30%[3]。早期進展危害更甚，國內外專家學者對早期進展的病因和發(fā)病機制進行了多年的研究，目前仍尚未明確，說明其發(fā)生及發(fā)展可能是復合因素共同作用的結果。本課題在收集了患者全部臨床資料基礎上對急性腦梗死早期進展的危險因素進行總結分析，以期指導臨床。

1 研究對象及方法

1.1 選擇2015年4月-2017年4月在通遼市醫(yī)院神經內科住院的急性腦梗死患者。所有患者均符合2014年中國急性缺血性腦卒中診治指南[4]，患者在發(fā)病后包括入院治療后72 h內病情持續(xù)加重達24 h以上;神經功能缺損(NIHSS)評分≥ 基線2分以上，確定為早期進展性腦梗死[2]。并且需要符合患者為首次發(fā)病及住院時間≥7 d。排除標準：(1)出血性腦卒中或混合型腦卒中;(2)昏迷患者;(3)嚴重心、肝、腎等臟器功能不全者;(4)患有惡性腫瘤或血液病者;(5)給予溶栓的患者;(6)資料不全的患者。所有入院患者入院后均完善常規(guī)生化檢驗、頸部血管超聲及頭部影像學檢查等。

1.2 分組 在發(fā)病72 h內患者病情進展為進展組，共42例，隨機抽取的42例作為非進展組進行對照。進展組中男24例，女18例，年齡39～80歲，平均(63.0±9.1)歲；非進展組中男28例，女14例，年齡38～79歲，平均(64±8.7)歲。兩組在年齡、性別差別均無統(tǒng)計意義(P>0.05)。

1.3 方法 記錄包括性別、年齡、既往史(高血壓史、糖尿病史、腦卒中史、冠心病史等)、個人史(吸煙史、飲酒史、服藥史)入院時的NIHSS評分及生命體征，當日查血常規(guī)、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間；次日查空腹血糖、尿素氮、肌酐、尿酸、胱抑素、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白酶、低密度脂蛋白酶、同型半胱氨酸、糖化血紅蛋白、D-D及AT-3等。并完善頸部血管超聲及頭部CT/MRI+MRA等檢查。治療：入院后均給予規(guī)范化治療，包括抗控制血壓、血糖等危險因素，給予血小板聚集、強化降脂、改善循環(huán)、清除氧自由基、抗氧化及早期康復治療等治療措施。

2 結 果

2.1 兩組性別、年齡無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性；BMI、吸煙嗜好、高血壓病史、糖尿病史差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表1)。

2.2 兩組患者的生化指標及頸部血管超聲中，低密度脂蛋白膽固醇、D-二聚體、頸動脈不穩(wěn)定斑塊，具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(見表2)。

2.3 從多因素Logistic回歸分析結果中可以看出：糖尿病史、高血壓史、頸動脈不穩(wěn)定斑塊及AT-3下降與早期進展性腦梗死發(fā)生具有相關性(見表3)。

3 討 論

PCI的早期型指發(fā)病72 h以內或經治療病情仍出現(xiàn)進展，NIHSS 評分比基線大于2分，預后較差，因為缺乏有效的治療手段，成為神經內科常見的難治性腦血管病之一，近幾年已經引起國內外學者的關注，但研究成果較少。本研究通過對我院早期PCI患者進行危險因素分析，以提高神經科醫(yī)生的重視，減少PCI的發(fā)生。早期PCI主要的病理基礎是血流動力學障礙，包括血栓的近端血流緩慢或中斷，血栓蔓延或產生新的狹窄或閉塞；另外急性腦梗死患者難以立刻建立側支循環(huán)，不穩(wěn)定斑塊容易破裂促進血栓形成；以及腦梗死時興奮性氨基酸、氧自由基以及炎性介質等化學毒素明顯升高，進一步加重對腦組織的損害。Chung等[5]研究發(fā)現(xiàn)高血壓是進展性腦卒中的獨立危險因素。本研究結果顯示，42例PCI患者中有高血壓病史的占85.7%，明顯高于NPCI組的患者，而且發(fā)展為PCI的相對危險度是5.176，說明合并有高血壓病史的腦梗死患者發(fā)生惡化的比率相對較高，特別是平素血壓控制欠佳的患者。也許是由于長期高血壓導致患者腦小動脈硬化，影響腦部灌注;另外長期高血壓導致血壓調定點的上移，腦細胞的自身調節(jié)機制紊亂，不能正常維持腦組織的血流灌注，尤其在血壓波動或不適當降低時導致腦梗死的進一步發(fā)展。其他研究也證實高血壓是PCI的獨立危險要素，與本研究結果相符。

糖尿病作為另一種常見的危險因素對患者影響較大，Karwowski 等[6]研究發(fā)現(xiàn)既往糖尿病史與腦梗死后出現(xiàn)病情進展有關，可能機制是：首先損害了血管內皮細胞，正常的血管內皮細胞保持內皮下膠原與血液中的血小板及凝血因子隔離，避免凝血系統(tǒng)激活與血小板活化，而長期高血糖可損害血管內皮細胞，內皮下膠原暴露，并促進粘附分子表達，使血小板粘附于內皮下的膠原上，促進血栓的形成；急性腦梗死患者更容易出現(xiàn)應激性高血糖，使血液粘度增高、血漿滲透壓增高，致血液呈高凝高滲狀態(tài)，從而影響腦血流灌注，加重腦組織缺血、缺氧、水腫，促進PCI發(fā)生。糖尿病患者的微小血管病變是糖尿病患者動脈粥樣硬化的主要特點，從而導致腦梗死進展的風險增加，Hyun等[7]通過危險因素與缺血性腦卒中的隊列研究指出糖尿病病史與腦梗死的發(fā)病風險密切相關。本研究中PCI組中有糖尿病病史者占69%,明顯高于NPCI組，進一步經Logistic回歸分析表明既往糖尿病史是進展性缺血性腦卒中的顯著獨立危險因素。

表1 兩組一般資料、既往病史比較

與非進展組比較*P<0.05,差異具有統(tǒng)計學意義

表2 兩組患者生化指標及頸部血管超聲的比較

與非進展組比較*P<0.05，差異具有統(tǒng)計學意義

表3 進展性腦梗死危險因素的Logistic回歸分析

與其他危險因素比較*P<0.05，差異具有統(tǒng)計學意義，經Logistic回歸分析，表明糖尿病病史、高血壓病史、頸動脈不穩(wěn)定斑塊及AT-3下降為進展性腦梗死的獨立危險因素

頸動脈不穩(wěn)定斑塊引起缺血性腦卒中發(fā)生進展的主要機制可能有:不穩(wěn)定斑塊破潰后，暴露出內皮下膠原纖維，激活外源性及內源性凝血機制，并增強黏附分子表達，促進血小板聚集形成血栓，引起血管進一步變窄或閉塞；不穩(wěn)定斑塊破裂可釋放炎癥因子，炎癥反應同時也促進不穩(wěn)定斑塊破裂，在趨化因子的參與下發(fā)生各種級聯(lián)反應，導致卒中進展；不穩(wěn)定斑塊脫落而發(fā)生動脈栓塞，梗死范圍擴大亦是導致PCI的原因之一。在本研究中，進展組中頸動脈不穩(wěn)定斑塊的檢出率明顯高于非進展組，經統(tǒng)計分析，兩組差異有統(tǒng)計學意義，并進一步經Logistic回歸分析得出頸動脈不穩(wěn)定斑塊是引起缺血性腦卒中發(fā)生進展的主要危險因素。臨床應及時給予他汀類藥物調脂、穩(wěn)定斑塊、抗炎，預防血栓蔓延或斑塊脫落。另外，腦梗死急性期發(fā)生時損傷的內皮細胞暴露出內皮下的膠原，可激活內、外源性凝血途徑，導致凝血亢進，凝血酶大量生成，形成血栓，同時消耗大量的AT-3，AT-3水平顯著降低。Meng等[8]研究發(fā)現(xiàn)AT-3的降低會早于影像學表現(xiàn)，并且在動物實驗中也證實給小鼠高劑量的AT3會減少腦梗死的范圍和改善預后。本研究中AT-3為急性腦梗死早期進展的獨立危險因素，提示患者存在高凝狀態(tài)，對于高危進展患者在急性腦梗死早期給予抗凝治療也許是合理的。

總之，進展性腦梗死的發(fā)生是由多種綜合因素共同相互作用的結果。既往有糖尿病病史及高血糖，發(fā)病后應用不恰當?shù)慕祲褐委煟颊叽嬖陬i動脈不穩(wěn)定斑塊及低水平AT-3的患者易早期出現(xiàn)病情進展，故存在這些危險因素的腦梗死患者更應予高度重視，及時給予干預，急性腦梗死的抗凝治療應該被重新認識。

[參考文獻]

[1]Petzold S,Kapellen T,Siekmeyer M,et al.Acute cerebral infarction and extra pontine myelinolysis in children with new onset type l diabetes mellitus[J].Psdiatr Diabetes,2011,12(5):513-517.

[2]Birsehel P,Ellul J,Barer D.Onbehalf of the European Progressing Stroke Study(EPSS) Group:progressing stroke.Towards an internationally agreed definition[J].Cerebrovase DIS,2004,17(6):242-247.

[3]Yuefu C,Yajie L,Chenghong L,et al.Analysis of multiple factors involved in acute progressive cerebral infarction and extra- and intracranial arterial lesions[J].Exp Ther Med,2014,7(3):1495-1505.

[4]中華醫(yī)學會神經病學分會.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經科雜志,2015,48(4):246-257.

[5]Chen X,Lam WW,Ng HK,et al.ntracranial artery calcification:a newly identified risk factor of ischemic stroke[J].J Neuroimaging，2007,17(6):300-303.

[6]Karwowski W,Naumnik B,Szczepanski M,et al.The mechanism of vascular.calcification: a systematic review[J].Med Sci Monit，2012,18(1):1-11.

[7]Hyun KK,Huxley RR,Arima H,et al,A comparative analysis of risk factors and.stroke risk for Asian and non-Asian men:The Asia Pacific Cohort Studies Collaboration[J].Int J Stroke,2013,8(8):606-611.

[8]Men R,Li ZY,Ji X,et al.Antithrombin III associated with fibrinogen predicts the risk of cerebral ischemic stroke[J].Clin Neurol Neurosurg,2011,113(5):380-386.