胱抑素C與腦小血管病患者24 h動態血壓的相關性研究

李金宏， 樸翔宇

隨著社會的不斷進步與發展，人們對CSVD的認識逐步深入，CSVD是由顱內微小血管病變所導致的疾病[1]，據統計，2007年-2008年我國國家卒中登記的住院患者中，CSVD患者約占17.2%，目前仍有上升趨勢， 其發病率和致殘率的不斷上升給社會和家庭帶來沉重的經濟負擔，臨床上早期發現CSVD的危險因素并做好相關預防對延緩CSVD的進展具有重要意義。眾所周知，年齡、高血壓、以及血壓變異性(blood pressure variability，BPV)等均是CSVD的重要危險因素，而且BPV在反應高血壓患者靶器官損傷嚴重程度上具有重要的意義。但臨床上想要獲得BPV數值較困難，需進行24 h動態血壓監測，既往有研究表明CysC與24 h動態血壓之間關系密切，但尚存在爭議，故本實驗對CSVD患者進行24 h動態血壓監測，并分析CysC與24 h動態血壓各指標之間是否存在相關性，若它們之間存在相關性，則臨床上可通過監測血清CysC水平間接了解CSVD患者血壓波動情況，從而為CSVD的二級預防、高血壓的臨床管理以及了解高血壓患者靶器官損傷嚴重程度提供新的理論依據。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取2016年8月-2016年12月于大連大學附屬中山醫院神經內一科住院并經3.0T MRI確診的40例CSVD患者作為CSVD組，其中男27人，女13人，平均年齡(62.25±9.06)歲。CSVD診斷標準符合《2015年中國腦小血管病診治共識》[2]。選取同時期于我科室住院其頭部MRI未見明顯異常的輕度頭痛、頭暈患者40例作為對照組，其中男20人，女20人，平均年齡(56.50±5.02)歲。所有受試者均簽署本實驗知情同意書。

1.1.1 納入標準 CSVD組納入標準：(1)年齡40～70歲；(2)完成頸部或顱內血管檢查如頸動脈椎動脈超聲和MRA等；(3)無頸部或顱內引起血液動力學的血管狹窄(>50%狹窄)；(4)MMSE評分≥27分，mRS≤3分。對照組納入標準：(1)年齡40～70歲；(2)頭部MRI和MRA以及頸部血管超聲未見明顯異常；(3)MMSE評分≥27分，mRS≤3分。

1.1.2 排除標準 (1)其他顱內病變；(2)其他部位活動性出血性疾病；(3)心房纖顫病史；(4)嚴重肝腎疾病或惡性腫瘤；(5)遺傳性小血管病，如線粒體腦肌病。

1.2 研究方法

1.2.1 MRI設備及掃描參數 采用Siemens 3.0T Verio MRI儀，頭部12通道相控陣線圈，常規掃描序列T1WI：重復時間2530 ms，回波時間2.22 ms，視野224 mm×224 mm，層數192，層厚1 mm，翻轉角7°，矩陣224×224，體素1 mm×1 mm×1 mm，掃描時間5 min 28 s。FLAIR：重復時間4000 ms，回波時間77 ms，視野250 mm×226 mm，層數20，層厚5 mm，翻轉角150°，矩陣256×180，體素1.4 mm×1.0 mm×5.0 mm，掃描時間56 s。

1.2.2 實驗方法 所有受試者于入院次日清晨空腹狀態下抽取靜脈血5 ml，送于我院檢驗科，檢測甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、Hcy和CysC等指標。CysC檢測方法采用膠乳增強免疫比濁法，采用美國西門子ADVIA 2400全自動生化分析儀完成檢測。

1.2.3 24 h動態血壓監測 采用美國ABPM 6100無創動態血壓監測儀，于患者入院后清晨按常規血壓測量方法將動態血壓監測儀袖帶綁至患者非優勢側手臂肘上2 cm，設定監測時間白天(7：30 am-22：30 pm)每間隔30 min測量血壓一次，夜間(22：30 pm-7：30 am)每間隔60 min測量血壓一次，有效測量數據必須達80%以上，共監測24 h，所得監測指標如下：(1)平均血壓值：24 h收縮壓(24 h SBP)，24 h舒張壓(24 h DBP)；日間收縮壓(dSBP)，日間舒張壓(dDBP)；夜間收縮壓(nSBP)，夜間舒張壓(nDBP)。(2)BPV(24 h動態血壓測量值的標準差)：24 h收縮壓標準差(24 h SSD)，24 h舒張壓標準差(24 h DSD)；日間收縮壓標準差(dSSD)，日間舒張壓標準差(dDSD)；夜間收縮壓標準差(nSSD)，夜間舒張壓標準差(nDSD)。(3)平均脈壓值：24 h脈壓(24 h PP)，日間脈壓(dPP)，夜間脈壓(nPP)。

2 結 果

2.1 CSVD組與對照組一般資料比較結果 對CSVD組和對照組一般資料進行獨立樣本t檢驗，結果顯示：CSVD組年齡、高血壓比例、血漿Hcy水平、血清CysC水平均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)(見表1)。經多因素Logistic回歸分析顯示，年齡、高血壓、Hcy和CysC均是CSVD的獨立危險因素(見表2)。

2.2 CSVD組CysC與24 h動態血壓各指標之間的Pearson相關分析 對CSVD組血清CysC水平與24 h動態血壓各監測指標進行Pearson相關分析，結果顯示：血清CysC水平與24 h SBP、24 h DBP、dSBP、nSBP、nDBP、24 h SSD、24 h DSD、dSSD、nSSD、nDSD呈正相關(P<0.05)；而血清CysC水平與dDBP、dDSD、24 h PP、dPP、nPP無明顯相關性(P>0.05)(見表3)。

表1 CSVD組與對照組一般資料比較

P<0.05,代表差異有統計學意義

表2 多因素Logistic回歸分析

P<0.05,代表差異有統計學意義

表3 CSVD組CysC與24 h動態血壓各

P<0.05,代表差異有統計學意義

3 討 論

3.1 CSVD CSVD是指各種病因引起的腦小動脈、微動脈、小靜脈和毛細血管病變導致的臨床、認知、影像學及病理表現的綜合征，CSVD影像學表現包括腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LI)、腦白質病變(white matter lesions，WMLs)、腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)、血管周圍間隙擴大(expansion of perivascular space，EPVS)[3]。長期嚴重的CSVD可引起認知功能下降、尿便障礙、運動障礙、抑郁等，為患者的日常生活增加了沉重的負擔。近年來，隨著神經影像學技術的不斷發展，3.0T功能磁共振成像技術正逐步應用于臨床，其掃描速度更快、空間分辨率更高，為CSVD的診斷、病理表現以及發病機制的研究提供了優越的技術手段，使我們對CSVD有了更加直觀和深刻的認識。故本實驗選取經3.0T MRI確診的CSVD患者作為研究對象，在提高CSVD患者的檢出率的基礎上，也使得實驗結果更為精確。

3.2 CSVD的危險因素 臨床上早期發現并積極控制CSVD的危險因素對延緩CSVD進展具有重要意義。CSVD的危險因素眾多，年齡、高血壓作為CSVD的危險因素已得到廣大學者們的一致認可，可能是因為隨著年齡增長，血管老化，管壁彈性變差[4]。而高血壓易導致腦內微小動脈透明樣變性，血管脆性增加，血管壁增厚，以及通過增加血腦屏障滲透率從而導致CSVD。本研究結果發現，CSVD組年齡和高血壓比例均高于對照組，這與以往的研究結果相一致。而吸煙、飲酒、糖尿病、和血脂等因素是否為CSVD的危險因素尚未得到定論。本研究未發現上述因素與CSVD有關。

近年來，Hcy與CSVD之間的關系逐漸受到廣大學者們的關注。既往研究證實Hcy是卒中的獨立危險因素，但血漿Hcy水平與不同類型卒中之間的關系尚存在爭議。既往Park等[5]研究發現血漿Hcy水平與顱內段、顱外段動脈粥樣硬化無明顯相關性，而與LI、WMLs密切相關，經過Logistic多元回歸分析后發現Hcy是LI和WMLs的獨立危險因素，并且隨著血漿Hcy水平的增加WMLs嚴重程度亦增加。考慮Hcy可能是通過脂蛋白過氧化、自身氧化、刺激內皮細胞產生多種細胞因子等途徑損傷血管內皮細胞，從而導致CSVD的發生與發展。而本研究中，CSVD組血漿Hcy水平明顯高于對照組(P<0.05)，經多因素Logistics回歸分析后發現，Hcy是CSVD的獨立危險因素，這與以往的研究結果一致，故臨床上早期監測CSVD患者Hcy水平對延緩CSVD進展具有重要意義。

3.3 CysC與CSVD CysC又被稱為半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，是一種堿性非糖基化蛋白質，近年來，CysC已被視為腎小球濾過率的內源性標志物，CysC可自由經腎小球濾過隨后在近端小管完全被重吸收和代謝，且不受腎小管分泌物的影響。CysC的生物學效應具有多樣性，其可參與多種病理生理過程，如抗病毒和抗菌、腫瘤的浸潤性生長和轉移、炎癥反應的調節、細胞的增殖和生長等。

縱觀國內外文獻，有關CysC與CSVD之間的相關性報道并不多見，既往Wada等研究發現[6]，血清CysC水平較高的患者其LI病灶數量更多，WMLs嚴重程度分級越高，在調整其他混雜因素后，CysC是CSVD的獨立危險因素。而此研究亦發現CysC與炎癥反應相關，故作者認為可能是因為CysC參與了炎癥反應從而促進了CSVD的發生與發展。另一方面，CSVD與腎功能損傷具有相關性，腦血管與腎血管可能存在相似的病理變化，腎小球濾過率可反映腎功能損傷情況，而CysC又是腎小球濾過率的有效標志物，故CysC與CSVD存在相關性。國內孫曉紅等[7]對62例急性LI患者臨床資料進行分析，發現吸煙、高血壓、CysC均是急性LI的獨立危險因素，可能是因為腎功能損傷的危險因素如高血壓等同時也是CSVD的常見危險因素，故腎血管損傷的同時，腦小血管同時受累。在本研究中，與對照組比較，CSVD組患者血清CysC水平明顯升高，進一步行Logistics回歸分析發現，CysC與CSVD的發生具有明顯相關性，CysC是CSVD的獨立危險因素。這與上述研究結論相一致。有關CysC參與CSVD發生與發展的機制目前仍不明確，考慮可能機制如下：(1)CysC通過調節半胱氨酸蛋白酶活性維持細胞外基質生成和降解的動態平衡，平衡如果破壞則會對血管重構產生影響；(2)CysC可影響中性粒細胞遷移，參與炎癥反應；(3)CysC本身存在一定的毒性作用，對血管內皮直接造成損傷。

3.4 CysC與24 h動態血壓 眾所周知，高血壓是CSVD的獨立危險因素，除血壓水平這一指標外，BPV在促進CSVD進展中亦起到舉足輕重的作用，BPV亦是CSVD的獨立危險因素，它可反映高血壓患者血壓波動情況，其對CSVD產生的影響要遠大于血壓水平，同時，BPV也可以間接反應高血壓患者靶器官損傷嚴重程度，故監測BPV無論是對CSVD患者還是高血壓患者的預后都具有重要意義。臨床上想要獲得BPV數值具有一定的難度，需對患者進行24 h動態血壓監測，但因其操作耗時，目前尚未被廣泛應用于臨床。既往有關CysC與24 h動態血壓之間相關性的研究罕見，但仍有部分學者發現CysC與24 h動態血壓某些指標之間存在相關性，若CysC確實與24 h動態血壓之間存在相關性，那臨床上可通過監測血清CysC水平間接了解高血壓患者血壓波動情況，從而為CSVD的二級預防提供指導意見。故在本研究中，分別對40例CSVD患者進行24 h動態血壓監測，獲取24 h SBP、24 h DBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP、24 h SSD、24 h DSD、dSSD、dDSD、nSSD、nDSD、24 h PP、dPP和nPP共15項指標，分析血清CysC水平與上述各指標之間的相關性。結果顯示，血清CysC水平與24 h SBP、24 h DBP、dSBP、nSBP、nDBP、24 h SSD、24 h DSD、dSSD、nSSD、nDSD呈正相關(P<0.05)，即隨著血壓水平的升高以及BPV的增加，血清CysC水平亦升高。

既往Mena等[8]研究發現，血清CysC水平與24 h SBP、24 h PP水平呈正相關，與24 h DBP水平呈負相關。而Peralta等[9]通過測量診室血壓發現血清CysC水平與SBP、PP具有明顯相關性，而與DBP無顯著相關性。但上述研究均未分析血清CysC水平與BPV之間的相關性，而本研究選取的是CSVD人群，在分析血清CysC水平與24 h動態血壓水平各項指標關系的同時，亦對BPV進行了相關分析，這也是本研究創新之處所在。在本研究中，血清CysC水平與24 h SSD、24 h DSD、dSSD、nSSD、nDSD呈正相關，提示血清CysC水平可間接反映血壓波動情況，CysC可能會成為高血壓患者靶器官損傷的潛在預測因子。血清CysC水平與24 h動態血壓之間存在相關性,可能與CysC可調節組織蛋白酶平衡與抗組織蛋白酶之間的平衡進而影響管壁重構有關，也可能與CysC參與炎癥反應影響血管內皮功能有關。

4 結 語

綜上所述，CysC是CSVD的獨立危險因素，血清CysC水平與24 h動態血壓某些指標尤其是BPV具有顯著相關性，臨床上早期監測血清CysC水平對我們了解CSVD患者的預后具有一定的提示作用，監測血清CysC水平可為CSVD的二級預防、高血壓的臨床管理以及了解高血壓患者靶器官損害情況提供新的理論依據。

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