血壓對rt-PA靜脈溶栓后發生早期神經功能惡化及MMP-9 水平的影響

黃家貴， 楊 琴， 劉 驊， 劉 沁， 連 文， 何 艷

急性缺血性腦卒中超早期進行靜脈溶栓是有效治療的重要手段，阿替普酶是目前世界上唯一被批準并推薦用于治療急性缺血性卒中的一線藥物，但仍有相當一部分患者并未從溶栓治療中獲益，發生早期神經功能惡化(early neurological deterioration，END)，不僅抵消靜脈溶栓帶來的效益，甚至加劇神經功能缺損程度。研究表明，血腦屏障在缺血性卒中溶栓治療中發揮著重要作用，氧化應激產物可激活基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)，進而參與到血腦屏障損害及缺血性腦損傷[1]。接受靜脈溶栓治療的患者，血壓控制需相對嚴格，由于缺乏強有力的循證醫學證據，缺血性腦卒中急性期的血壓管理，尤其是在降壓指征和幅度方面，存在較大的爭議。在臨床實踐中，我們發現血壓與阿替普酶靜脈溶栓后發生早期神經功能惡化有著一定相關性，因此，我們對二者之間的關系及其可能機制展開研究，從而指導缺血性腦卒中超早期靜脈溶栓的血壓管理，提高溶栓質量。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象 本研究為前瞻性試驗，從2015年1月-2017年10月期間連續收集宜賓市第二人民醫院及重慶醫科大學附屬第一醫院進行單純靜脈溶栓治療的急性缺血性腦卒中患者280例。納入標準：診斷均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》公布的標準，預計能在發病4.5 h內進行靜脈溶栓，年齡18～80歲，臨床考慮為缺血性卒中，并引起神經功能缺損，頭部CT排除顱內出血，患者或家屬知情同意，排除靜脈溶栓禁忌證。本研究經醫院倫理委員會通過。

1.2 研究方法 靜脈溶栓治療均選用重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasmmogen activator，rt-PA)，阿替普酶(德國Boehringer Imgelhem制藥公司生產)劑量按照指南規定的0.9 mg/kg體質量，最大劑量90 mg，首劑為10%劑量靜脈推注，剩余90%劑量1 h內微泵注射。靜脈溶栓后24 h內不予抗血小板藥物治療。溶栓前血壓升高患者給予拉貝洛爾注射液微泵降壓，患者根據收縮壓水平分為4組：A組65例(<140 mmHg)；B組73例(140～159 mmHg)；C組72例(160～169 mmHg)；D組70例(170～179 mmHg)。靜脈溶栓后24 h內NIHSS評分較入院時增加≥4分或死亡作為溶栓后END發生的定義。

收集患者臨床資料，包括：年齡、性別、血管危險因素(高血壓、糖尿病、冠心病、心房顫動、吸煙、卒中史)、溶栓前血液學指標(白細胞計數、血糖、血脂、尿酸)、溶栓前后神經功能缺損評分(NIHSS)、入院至溶栓時間(door to needle time，DNT)，治療 90 d后改良Rankin量表評分(modified Rankin Scale Score，mRS)。

治療前后采集患者靜脈血10 ml，置于乙二胺四乙酸二鉀(EDTAP) 抗凝管中3000 r/min離心10 min后分離血漿，置于-80 ℃冰箱中備用。化學比色法測定超氧化物歧化酶(SOD)水平，采用硫代巴比妥酸法(TBA)測定丙二醛(MDA)水平，試劑盒購自南京建成生物工程研究所。采用酶聯免疫吸附法檢測MMP-9水平，試劑盒購自美國 Invitrogen公司。嚴格按照試劑盒說明書操作。

2 結 果

2.1 一般資料及基線特征 2015年1月-2017年10月期間4.5 h內行rt-PA靜脈溶栓的急性缺血性腦卒中患者共280例納入本項研究。其中靜脈溶栓后發生早期神經功能惡化患者114例，男性59例，女性55例；靜脈溶栓后未發生早期神經功能惡化患者166例，男性86例，女性80例。兩組在性別、危險因素、發病到溶栓時間、血脂、血糖、白細胞計數、尿酸方面無明顯差異(P>0.05)。發生早期神經功能惡化患者溶栓24 h內收縮壓為(160.79±19.07);未發生早期神經功能惡化患者溶栓24 h內收縮壓為(138.35±17.25) (P=0.01)，有明顯統計學意義。兩組在年齡、溶栓前NIHSS評分方面也有顯著性差異(P<0.05)(見表1)。

2.2 血壓水平對靜脈溶栓后發生早期神經功能惡化的影響及神經功能轉歸 不同血壓水平組間在年齡、溶栓前 NIHSS評分方面無明顯差異(P>0.05)。與C組、D組比較，A組、B組在發生早期神經功能惡化、腦出血、死亡人數比例及3 m后mRS評分方面有統計學意義(P<0.05) 。與A組比較，B組在發生早期神經功能惡化人數比例及3 m后mRS評分方面有統計學意義(P<0.05)，在腦出血、死亡人數比例方面無明顯差異(P>0.05) (見表 2)。綜上所述，靜脈溶栓24 h內將收縮壓水平控制在140～159 mmHg，可減少靜脈溶栓后發生早期神經功能惡化概率，增加患者神經功能恢復，改善預后。

2.3 不同血壓組靜脈溶栓前后氧化應激產物及MMP-9的表達水平 不同血壓水平組間溶栓前MDA、SOD、MMP-9表達水平無明顯差異(P>0.05)。與C組、D組比較，A組、B組在靜脈溶栓后24 h MDA、MMP-9表達水平增加幅度較低，SOD表達水平增加幅度較高，差異均有統計學意義(P<0.05)。與A組比較，B組在靜脈溶栓后24 h SOD、MMP-9表達水平方面有統計學意義(P<0.05)，在MDA表達水平方面無明顯差異(P>0.05)(見表3)。結果表明，靜脈溶栓24 h內適當調節血壓，可以增加抗氧化產物SOD表達水平，減少MDA及MMP-9表達水平，提高靜脈溶栓質量。

表1 總體樣本基本資料

表2 不同血壓水平組患者間預后及安全性的比較[n(%)]

與C組或D組相比*P<0.05；與A組相比#P<0.05；與A組相比△P>0.05

表3 不同血壓水平組MDA、SOD、MMP-9表達水平

與C組或D組相比*P<0.05；與A組相比#P<0.05；與A組相比△P>0.05

3 討 論

腦梗死超早期進行靜脈溶栓是有效治療的重要手段，r-tPA是目前世界上唯一被批準并推薦用于治療腦梗死的一線藥物,幾項大型臨床試驗及安全監測性研究均證實了r-tPA在癥狀出現4.5 h內用于靜脈溶栓的安全性和有效性[2,3]。盡管如此，仍有相當一部分患者并未從溶栓治療中獲益，發生早期神經功能惡化(early neurological deterioration，END)，加劇神經功能缺損程度[4]。END尚缺乏統一定義，目前大部分研究傾向于使用靜脈溶栓后24 h內NIHSS評分較入院時增加≥4分或死亡作為溶栓后END發生的定義。高齡、高血糖水平、入院時神經功能缺損嚴重程度、高水平白細胞計數等危險因素與r-tPA靜脈溶栓后END的發生相關[4]。我們在大量溶栓實例中發現，盡管血壓水平在指南規定范圍內，高水平血壓患者往往預后較差。為預防可能發生的過度灌注，腦梗死患者行血管內介入治療后應將血壓控制在相對較低的范圍內[5]。這些都無意中說明血壓在靜脈溶栓中的重要性。本研究發現，靜脈溶栓24 h內收縮壓水平、年齡、溶栓前NIHSS評分與END的發生相關。姜一等研究發現血壓變異與靜脈溶栓治療急性缺血性腦卒中預后的相關[6]，這與我們研究結果相一致，但靜脈溶栓過程中應該把血壓控制在何范圍，以及血壓影響靜脈溶栓預后的相關機制并不清楚。我們在研究中發現，血壓水平越高，發生END的概率越大，靜脈溶栓后腦出血及死亡比例越高，且遠期預后較差。靜脈溶栓24 h內將收縮壓水平控制在140～159 mmHg，可減少靜脈溶栓后發生早期神經功能惡化概率，增加患者神經功能恢復，改善預后。

氧化應激反應指機體受刺激后，體內氧化和抗氧化作用的失衡，血清MDA水平及SOD活性可反映機體的氧化應激狀態[7]。氧化應激反應在急性腦梗死的發生、發展中發揮重要作用，梗死組織細胞的氧化功能失衡，誘發細胞及組織的損傷[8]。高血壓患者存在氧化和抗氧化能力失衡[9]。我們的研究也證實了上述觀點，腦梗死患者靜脈溶栓后血漿MDA、SOD表達水平均上升，血壓水平越高，抗氧化產物SOD表達水平上升幅度越低，氧化產物MDA表達水平上升幅度越高，患者神經功能恢復越差。統計分析結果顯示，靜脈溶栓24 h內將收縮壓水平控制在140～159 mmHg，體內氧化和抗氧化平衡狀態最佳。

血腦屏障在腦梗死后繼發性損傷過程中發揮著重要作用，血腦屏障的破壞增強神經炎癥反應，導致腦水腫[10]。研究發現，在血腦屏障損害過程中伴隨著MMP-9水平的異常表達[10]。大量臨床及實驗性研究證實腦梗死后血清MMP-9水平有所增加，MMP-9參與腦梗死后組織修復和重建過程，MMP-9水平的升高伴隨著氧化應激產物自由基的增加[11～13]。也有研究發現，r-tPA也可以直接激活MMP-9，導致腦梗死出血轉化等不良后果的發生[14]。在本研究中，靜脈溶栓后MMP-9水平明顯升高，血壓水平越高，MMP-9水平上升幅度越大，收縮壓水平控制在140～159 mmHg時，MMP-9水平增幅最小。

綜上所述，血壓水平與r-tPA靜脈溶栓后發生早期神經功能惡化關系密切，氧化應激產物及MMP-9在其間可能發揮著作用，靜脈溶栓24 h內將收縮壓水平控制在140～159 mmHg，發生早期神經功能惡化概率最小，患者神經功能恢復及預后越佳。本研究仍存在一定局限性，如納入病例數較少，部分患者血壓無法在短期內控制在目標范圍或波動幅度較大，需后續研究進一步改善。

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