康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合坦度螺酮對卒中后抑郁患者RBP4的影響

丁 玲， 肖 波

卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)是指腦卒中后急性期、恢復(fù)期或者后遺癥期所伴發(fā)的抑郁狀態(tài)，它屬于繼發(fā)性抑郁的一種, 是腦卒中常見并發(fā)癥之一。PSD是目前阻礙卒中患者神經(jīng)功能及日常生活能力恢復(fù)的重要因素。近年來，PSD已成為臨床上最常見的一個問題。但目前診治的情況不容樂觀，對PSD的總體認(rèn)識水平較低，大多數(shù)抑郁癥狀并未引起患者、家屬及醫(yī)師的重視。本研究通過對本院收治的118例PSD患者實施不同的治療措施，以探討康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合坦度螺酮對腦卒中患者抑郁程度的改善情況，報道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者年齡40～80歲；(2)診斷符合全國第4次腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并行頭部CT/MRI證實；(3)卒中前無嚴(yán)重殘疾(改良Rankin評分≤2分)；(4)生命體征平穩(wěn)，能完成康復(fù)治療；(5)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)>8分，但<35分；(6)簽署知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health Stroke,NIHSS)評分≥15分；(2)存在明顯智力障礙、意識障礙、嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙、失語等，不能配合完成全程治療；(3)嚴(yán)重肝腎功能障礙者及心肺功能障礙，不能耐受康復(fù)訓(xùn)練;(4)有精神病陽性家族史和個人史；(5)有自身免疫性疾病或者服用過免疫抑制劑患者；(6)治療期間再次發(fā)生腦卒中。

1.2 選擇2015年3月-2017年8月神經(jīng)內(nèi)科及門診符合上述標(biāo)準(zhǔn)的腦卒中患者134例，將患者隨機(jī)分為4組，研究過程中有16例發(fā)生脫落，最后共有118例患者納入統(tǒng)計分析。4組患者在性別、年齡、受教育年限、病程、卒中性質(zhì)、抑郁程度、神經(jīng)功能、日常生活能力、血清RBP4水平等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(見表1、表3)。

1.3 治療方法 將患者隨機(jī)分為A、B、C、D 4組，每組30例。所有患者均接受腦血管病常規(guī)治療(參照《中國腦血管病防治指南》2005版本)：包括腦梗死和腦出血，如阿司匹林抗血小板聚集、胞二磷膽堿營養(yǎng)神經(jīng)、阿托伐他汀鈣抗動脈硬化等處理，均予以健康教育、針灸、高壓氧等治療，同時對基礎(chǔ)疾病如高血壓、糖尿病、心臟病等予以對癥支持治療。B組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用抗焦慮/抑郁藥物(枸櫞酸坦度螺酮膠囊，四川科瑞德制藥有限公司生產(chǎn)，商品名：律康，國藥準(zhǔn)字：H20052328，規(guī)格：24粒/盒，用法：10 mg/次，口服，3次/d)的方法進(jìn)行治療。C組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合坦度螺酮治療。D組常規(guī)治療加康復(fù)訓(xùn)練治療。康復(fù)訓(xùn)練由專業(yè)的康復(fù)治療師進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練，主要內(nèi)容為：(1)床上患側(cè)肢體良肢位的擺放；(2)肢體肌力在Ⅱ級以下在床上進(jìn)行肢體被動運動；(3)肢體肌力在Ⅱ級以上進(jìn)行體位轉(zhuǎn)移、坐位與站立訓(xùn)練、步行訓(xùn)練，上下樓梯訓(xùn)練；(4)日常生活能力訓(xùn)練如進(jìn)食、穿衣、個人衛(wèi)生等。訓(xùn)練強(qiáng)度為1 h/次，每周5次，連續(xù)治療4 w。4組患者在入院時即建立腦血管疾病管理檔案，同時要求按表格如實記錄其日常生活中服藥情況，血壓、心率等的情況。

1.4 不良事件 雖然康復(fù)訓(xùn)練及坦度螺酮比較安全，但在研究中也可能出現(xiàn)一些不良情況，均如實記錄在病例觀察表中，并如實對患者予以對癥處理。在治療過程中，密切觀察患者的神志、步態(tài)、惡心、倦怠、皮疹等，并監(jiān)測肝腎功能。

1.5 觀察指標(biāo)及方法 所有患者均在卒中后抑郁確診后及治療終點的第2天清晨空腹抽取新鮮肘靜脈血檢測血常規(guī)、凝血功能、血脂、心肌酶學(xué)、肝功能、腎功能；同時抽取4 ml靜脈血EDTA抗凝，室溫下靜置30 min后，4000 r/m離心10 min，取血清儲存在-70 ℃低溫條件下備用。血清RBP4采用酶聯(lián)免疫吸附法(試劑購于生物科技有限公司)，使用專用試劑盒并嚴(yán)格按照試劑盒說明操作。所有患者均由康復(fù)治療師進(jìn)行療效評定：(1)漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評定抑郁狀態(tài)，以治療前后的減分率=(治療前分?jǐn)?shù)-治療后分?jǐn)?shù))/(治療前分?jǐn)?shù))×100%為指標(biāo)，基本痊愈大于75%；顯效50%～75%；好轉(zhuǎn)25%～50%；無效小于等于25%；(2)NIHSS評分主要評估腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損程度，分值越高神經(jīng)功能缺損越重；(3)Barthel指數(shù)評定日常生活能力。

2 結(jié) 果

2.1 治療有效率 根據(jù)治療前后HAMD的減分率，A、B、C、D各組總有效率分別為36.7%(11/30)、62.1%(18/29)、82.8%(24/29)、60.0%(18/30);B、C、D組的有效率均高于A組，4組相比，C組有效率最高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見表2)。

2.2 不良事件 B組有1例患者出現(xiàn)惡心、胃脹，予以口服雷尼替汀可緩解；C組有1例患者在做康復(fù)時出現(xiàn)頭暈、心悸，休息后緩解。

2.3 4組患者治療前抑郁程度、日常生活能力、神經(jīng)功能缺損評分、血清RBP4水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。治療后患者抑郁程度減輕，神經(jīng)功能缺損減輕，日常生活能力提高，RBP4水平下降，各組相比，C組效果最明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(見表3)。

表1 4組患者治療基線資料比較

表2 各組治療后有效率(n)

與A組比較*P<0.05；與B組、D組比較☆P<0.05

表3 4組患者治療前后HAMD評分、BI評分、NIHSS評分和血清RBP4比較分)

與治療前比較*P<0.05;與A組比較☆P<0.05；與B組、D組比較#P<0.05

3 討 論

PSD容易損害注意力、學(xué)習(xí)能力及記憶功能，不僅可以使神經(jīng)功能缺損恢復(fù)時間延長、生活質(zhì)量下降，重度抑郁者可伴有自殺傾向，甚至可以使死亡率增加，增加腦卒中的復(fù)發(fā)率和死亡率[2]。是目前阻礙卒中患者神經(jīng)功能及日常生活能力恢復(fù)的重要因素。

目前治療PSD主要有心理治療、藥物治療和康復(fù)訓(xùn)練等多種治療手段[2]，藥物治療主要使用抗抑郁藥，如單氨氧化酶抑制劑 (MAOIs)、三環(huán)類藥物 (TCAs)、5-HT再攝取抑制劑(SSIRs)等。藥物在使用時可能會出現(xiàn)藥物毒性作用。如抗膽堿作用、心臟毒性作用、性功能障礙和“撤藥綜合征”等不良反應(yīng)。但臨床上往往會認(rèn)為卒中后患者出現(xiàn)抑郁是一件很自然而且是不可避免的事件，對于卒中后抑郁治療的存在忽視。很多臨床醫(yī)師認(rèn)為只要患者的軀體情況改善，其抑郁情緒就會隨之好轉(zhuǎn)。有些臨床醫(yī)師不愿意給年齡較大的患者使用抗抑郁藥，他們擔(dān)心這些藥物的不良反應(yīng)，擔(dān)心共病情況下的多種藥物間的相互作用。此外，缺乏治療老年抑郁癥患者的經(jīng)驗也是原因之一。坦度螺酮是一種新型抗焦慮/抑郁藥。其作用機(jī)制完全不同于傳統(tǒng)的安定類藥物，無成癮性、耐受性、戒斷反應(yīng)和損害認(rèn)知功能的作用；不同于三環(huán)類或單胺氧化酶抑制劑，具有獨特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和神經(jīng)藥理作用，主要通過激動5-HTlA自身受體,調(diào)節(jié)從中縫核投射至海馬的5-HT受體，抑制行動抑制系統(tǒng)的5-HT效應(yīng),發(fā)揮抗焦慮作用[3,4]；坦度螺酮還可使5-HTlA受體產(chǎn)生顯著的向下調(diào)節(jié)，從而產(chǎn)生抗抑郁作用[5]。臨床上已有將該藥聯(lián)合帕羅西汀等藥物治療卒中后抑郁的報道。

近幾年，隨著對康復(fù)治療的重視，康復(fù)治療在治療PSD方面的研究逐漸增多。現(xiàn)代康復(fù)技術(shù)包括Brunnstrom、ROOD、Bobath技術(shù)、Bobath技術(shù)(神經(jīng)發(fā)育療法)為康復(fù)訓(xùn)練的核心，包括：肢體被動運動、站立訓(xùn)練、步行訓(xùn)練、平衡訓(xùn)練等訓(xùn)練方法，根據(jù)現(xiàn)代的研究表明，人腦具有一定的可塑性，通過運動可以促進(jìn)人腦組織部分重建和功能重組[6],從而改善患者肌力、行走能力等，有利于減少卒中患者神經(jīng)功能缺損和功能依賴，增加社會參與度，使患者樹立信心；同時運動訓(xùn)練后機(jī)體代謝水平增高，減少代謝廢物堆積，促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)；再者，運動訓(xùn)練能提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)去甲腎上腺素和5-羥色胺的含量，使人保持情緒高漲、思維敏捷，傾向于與外界交流，起到抗抑郁作用[2]。因而康復(fù)功能訓(xùn)練可以減少PSD的發(fā)生，縮短PSD 的病程。Lai等[7]研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行循序漸進(jìn)和規(guī)范化的治療性身體鍛煉有助于減輕卒中后的抑郁癥狀，并能改善抑郁患者的生活質(zhì)量。

本研究將坦度螺酮與康復(fù)訓(xùn)練聯(lián)合用于PSD的治療，結(jié)果顯示，治療4 w后，C組總有效率最高，提示二者干預(yù)治療的療效優(yōu)于單用藥物或康復(fù)訓(xùn)練。其原因可能是坦度螺酮和康復(fù)訓(xùn)練合用可以發(fā)揮協(xié)同作用，從社會-心理學(xué)及藥理學(xué)等方面綜合治療，臨床效果更佳。

視黃醇結(jié)合蛋白4(RBP4)是 2005 年Yang等鑒定出的一種新的脂肪因子[8]，主要由肝細(xì)胞和脂肪細(xì)胞分泌，是一種分泌型的視黃醇結(jié)合蛋白，其功能是在血液中轉(zhuǎn)運視黃醇。廣泛存在于人體血清、腦脊液、尿液及其他體液中。已有研究表明，腦卒中后抑郁患者的RBP4水平明顯升高，并且其濃度變化與抑郁嚴(yán)重程度顯著正相關(guān)，其發(fā)生機(jī)制有可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的活性有關(guān)，當(dāng)機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，免疫系統(tǒng)受到激活，使得HPA軸功能亢進(jìn)，糖皮質(zhì)激素分泌增加，促進(jìn)脂肪組織合成并釋放RBP4，引起卒中后患者的RBP4水平升高，從而產(chǎn)生抑郁情緒。提示血清RBP4有可能參與了卒中后抑郁的發(fā)病過程，并在一定程度上可反映腦卒中后抑郁的嚴(yán)重程度[9,10]。本研究結(jié)果顯示，治療后各組患者血清RBP4水平下降、抑郁程度減輕，日常生活能力提高，神經(jīng)功能缺損減輕，各組相比，C組效果最明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。推測可能因為坦度螺酮聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練可影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，減輕脂肪組織釋放細(xì)胞因子，降低血清RBP4等的表達(dá)，起到緩解抑郁的作用。

綜上，坦度螺酮聯(lián)合康復(fù)訓(xùn)練治療PSD的療效優(yōu)于單用坦度螺酮或康復(fù)訓(xùn)練，可以降低血清RBP4水平，為PSD患者的治療提供新的思路。不足之處為研究納入的樣本含量不夠大，觀察時間較短，有待以后大樣本長時程的研究來進(jìn)一步探討二者對PSD的療效和安全性。

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