短時血壓變異性與腦微出血的相關(guān)性研究

孫麗麗， 馮羿博， 焦勁松， 劉 瑋， 喬亞男， 盧 爍， 葉偉杰， 田 敏， 劉尊敬

血壓變異性(blood pressure variability，BPV)是指一定時間內(nèi)血壓波動的程度，是體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌動態(tài)調(diào)節(jié)綜合平衡的結(jié)果[1]。人們在18世紀(jì)時就已經(jīng)意識到血壓是在一定范圍內(nèi)波動的，在20世紀(jì)80年代初逐步形成了血壓變異性的概念。目前血壓變異性按照發(fā)生時間分為：心動周期間變異性、短時血壓變異性(如24 h血壓變異性)、長時血壓變異性(如隨診間血壓變異)。

腦小血管病的典型影像學(xué)表現(xiàn)為白質(zhì)病變、腔隙性梗死灶、微出血、腦萎縮、血管周圍間隙擴(kuò)大，對于小血管病的病因機(jī)制以及治療方案目前還不是很明確。有部分研究顯示，腦微出血的數(shù)量可能與癥狀性腦出血相關(guān)[2]，因此分析微出血形成的危險因素，對于探討小血管病的發(fā)病機(jī)制及預(yù)防出血轉(zhuǎn)化具有意義。眾所周知，高血壓病是癥狀性腦出血的危險因素，而對于血壓變異性的研究顯示，血壓變異性的增高與血管病變的發(fā)生直接相關(guān)，是獨(dú)立于平均血壓的影響因素[3～6]，本文將通過詳細(xì)研究24 h血壓變異性，分析血壓變異性與微出血的相關(guān)性，為小血管病的防治進(jìn)一步提供臨床研究資料。

1 對象和方法

1.1 對象 研究對象來自于2016年10月-2017年7月于我院神經(jīng)內(nèi)科住院的患者。患者共74例，其中男44例，女30例；平均年齡(67.0±11.5)歲。人組標(biāo)準(zhǔn)：18～75歲；頭部MRI確診的急性缺血性腦卒中；能完成臨床生化指標(biāo)、經(jīng)顱多普勒超聲頸動脈超聲、頭部MRI+DWI+SWI、24 h動態(tài)血壓監(jiān)測。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性高血壓患者、既往有顱內(nèi)出血病史、臨床診斷心源性腦栓塞、控制不良的惡性高血壓、有出血傾向或有抗血小板藥物治療禁忌證的患者。

1.2 方法

1.2.1 腦微出血評估 所有入組患者均行3.0T MRI檢查(包括T1、T2、Flair、SWAN、DWI序列)。采用MARS(Microbleed Anatomical Rating Scale)評分法在左右幕下、深部、腦葉計數(shù)微出血。為保證良好一致性，使用統(tǒng)一模板劃分部位，評分時2人一組，意見一致做出診斷。

1.2.2 血壓變異性評估 患者人院10 d內(nèi)完成24 h動態(tài)血壓監(jiān)測。應(yīng)用美國太空動態(tài)血壓監(jiān)測儀SPACELABS 90217A。白天(6：00-22：00)，每隔30 min自動測量血壓一次；夜間(22：00-6：00)，每隔60 min測量一次。相關(guān)數(shù)據(jù)：日間收縮壓最大值(day systolic blood pressure-maximum,DSBP-Max)、日間舒張壓最大值(day systolic blood pressure-maximum，DDBP-Max)；夜間收縮壓最大值(night systolic blood pressure-maximum，NSBP-Max)、夜間舒張壓最大值(night diastolic blood pressure-maximum，NDBP-Max)；日間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差(day systolic blood pressure-standard deviation，DSBP-SD)、日間舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差(day systolic blood pressure-standard deviation，DDBP-SD)；日間收縮壓變異系數(shù)(day diastolic blood pressure-coefficient of variation，DSBP-CV)、日間舒張壓變異系數(shù)(day systolic blood pressure-coefficient of variation，DDBP-CV)；夜間收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差(night systolic blood pressure-standar deviation，NSBP-SD)、夜間舒張壓標(biāo)準(zhǔn)差(night diastolic blood pressure-standard deviation，NDBP-SD)；夜間收縮壓變異系數(shù)(night systolic blood pressure-coefficient of variation，NSBP-CV)、夜間舒張壓變異系數(shù)(night diastolic blood pressure-coefficient of variation，NDBP-CV)。CV計算方式為CV=100×SD/mean。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 計量資料組內(nèi)一致性分析使用Pearson相關(guān)性分析，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用卡方檢驗。以有無微出血作為因變量，以各種腦血管病危險因素及血壓變異性指標(biāo)作為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析。統(tǒng)計分析采用SPSS 20軟件，統(tǒng)計學(xué)顯著性水平定為雙側(cè)檢驗P<0.05。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料 74例入組患者中，38例頭部MRI有微出血灶，微出血灶分布于深部、腦葉、幕下，既往有高血壓病史52例(70.3%)、有糖尿病史29例(39.2%)、有冠心病史13例(17.6%)、有吸煙史32例(43.2%)，有阿司匹林服用史26例(35.1%)。微出血組與無微出血組相比較，年齡、既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙史、阿司匹林服用史)、低密度脂蛋白水平、同型半胱氨酸水平無顯著性差異，性別在兩組之間比較有顯著性差異，微出血組男性患者比例顯著高于無微出血組(71.1% vs 47.2%，P=0.037)(見表1)。

2.2 不同部位微出血與血壓峰值及血壓變異性的相關(guān)性 微出血灶的分布部位可分類為深部、幕下、腦葉，分別比較不同部位的微出血與白天、夜間的血壓峰值及血壓變異性的相關(guān)性。深部微出血組25例患者，其余49例無深部微出血灶，兩組間DSBP-SD、DDBP-SD、DSBP-CV、DDBP-CV、NSBP-Max、NSBP-SD、NDBP-SD、NSBP-CV、NDBP-CV均無顯著性差異，兩組間DSBP-Max、DDBP-Max、NDBP-Max具有顯著性差異，深部微出血組均顯著高于無深部微出血組(P<0.05)。腦葉微出血組10例，無腦葉微出血組64例，兩組血壓峰值及血壓變異性無顯著性差異。幕下微出血組17例，無幕下微出血組57例，兩組間DDBP-SD、DDBP-CV具有顯著性差異，幕下微出血組均顯著高于無幕下微出血組(P<0.05)，余指標(biāo)兩組對比無顯著性差異(見表2)。

2.3 多因素分析 進(jìn)入Logistic回歸分析的變量包括年齡、性別、既往病史(高血壓、糖尿病、冠心病、吸煙史、阿司匹林服用史)、低密度脂蛋白水平、同型半胱氨酸水平、DSBP-Max、DDBP-Max、NSBP-Max、NDBP-Max、DSBP-SD、DDBP-SD、DSBP-CV、DDBP-CV、NSBP-SD、NDBP-SD、NSBP-CV、NDBP-CV。結(jié)果顯示，深部微出血與DDBP-Max獨(dú)立相關(guān)(OR=1.079，95%CI：1.030～1.131，P=0.002)，幕下微出血與 DDBP-CV獨(dú)立相關(guān)(OR=1.486，95%CI：1.105～1.998，P=0.009)。

表1 入組患者的基線資料

表2 不同部位微出血組與無微出血組血壓峰值及血壓變異性的比較

3 討 論

高血壓是腦卒中最重要的危險因素，無論收縮壓或(和)舒張壓增高都會增加腦卒中的發(fā)病率并呈線性相關(guān)，控制高血壓可顯著降低腦卒中的發(fā)病率，近些年來，研究者不再僅僅關(guān)注平均血壓值水平，BPV也被認(rèn)為是腦卒中的獨(dú)立危險因素[7]，改善BPV是預(yù)防腦卒中的重要環(huán)節(jié)。Mancia G報道了ELSA研究結(jié)果[8]，該研究對1663例高血壓患者的分析結(jié)果顯示，24 h BPV與頸動脈粥樣硬化具有相關(guān)性。Shintani Y的研究[9]也顯示夜間收縮壓變異性與頸動脈斑塊密切相關(guān)。歐洲最大的高血壓研究ASCOT[7,10,11]研究結(jié)果顯示:收縮壓變異性越大，腦卒中風(fēng)險越高。

雖然血壓變異的機(jī)制還不是完全清楚，但是很多證據(jù)都表明行為、神經(jīng)、 反射和體液等多因素都參與這一現(xiàn)象。劇烈活動和情緒波動都能增加血壓值和血壓波動,而在其他情況如睡眠時,能使其明顯減小[12,13]。血壓的波動與壓力感受器的作用有很大的相關(guān)性，動物實驗表明，去除頸動脈竇及主動脈弓減壓神經(jīng)明顯能夠增加血壓波動[14,15]，這就說明壓力感受器可能對于血壓變異起著決定性的作用。血壓也隨著季節(jié)的變化而波動，血壓出現(xiàn)季節(jié)性變化的原因可能與氣溫、神經(jīng)內(nèi)分泌激活及冬季日照減少、維生素D缺乏等有關(guān)。另外，還有文獻(xiàn)報道血壓變異受遺傳因素影響[16]。

腦微出血被認(rèn)為是腦小血管病的重要影像學(xué)標(biāo)識之一，研究表明腦微出血與腦出血的發(fā)生風(fēng)險相關(guān)[2]。目前認(rèn)為腦微出血的主要危險因素包括：高血壓病、高齡、淀粉樣血管病變、溶栓藥物、基因多態(tài)性等[17]，高血壓病與深部微出血相關(guān)，淀粉樣血管病變更容易發(fā)生腦葉微出血。Liu[18]等對720例患者隨診間血壓變異性與腦微出血的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，收縮壓的最大值以及收縮壓和舒張壓的變異性與深部微出血獨(dú)立相關(guān)，收縮壓的最大值以及舒張壓的變異性與幕下微出血獨(dú)立相關(guān)，揭示了血壓變異性及血壓峰值與深部及幕下微出血的相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示日間收縮壓峰值、日間舒張壓峰值、夜間舒張壓峰值與深部腦微出血相關(guān)；日間舒張壓變異性與幕下微出血相關(guān)；而血壓峰值及血壓變異性未見與腦葉微出血的相關(guān)性。BPV與不同部位微出血灶的相關(guān)性不同，可能緣于血管解剖機(jī)制，深部及幕下區(qū)域穿支動脈直接起源于大的血管，容易受到血壓波動、血流沖擊的影響，而腦葉區(qū)域有較多的、相對長的分支小血管，能夠緩解動脈壓的沖擊力[19]。

因此，控制BPV是預(yù)防腦微出血、降低腦卒中發(fā)病率的重要方面，已有研究顯示，降壓藥物在控制血壓水平的同時，對于血壓變異性也有影響[20～22]。臨床上我們在關(guān)注降壓藥物降壓水平的同時，需要關(guān)注血壓變異性。

[參考文獻(xiàn)]

[1]Mancia G,Grassi G.Mechanisms and clinical implications of blood pressure variability[J].J Cardiovasc Pharmacol,2000,35(7):S15-19.

[2]Charidimou A,Kakar P,Fox Z,et al.Cerebral microbleeds and recurrent stroke risk:systematic review and meta-analysis of prospective ischemic stroke and transient ischemic attack cohorts[J].Stroke,2013,44(4):995-1001.

[3]Rothwell PM.Limitations of the usual blood-pressure hypothesis and importance of variability,instability,and episodic hypertension[J].Lancet,2010,375:938-948.

[4]Parati G,Pomidossi G,Albini F,et al.Relationship of 24-hour blood pressure mean and variability to severity of target organ damage in hypertension[J].J Hypertens,1987,5:93-98.

[5]Mancia G,Omboni S,Parati G,et al.The importance of blood pressure variability in hypertension[J].Blood Press Monit,2000,5(Suppl 1):S9-S15.

[6]Parati G,Faini A,Valentini M.Blood pressure variability:its measurement and significance in hypertension[J].Journal of Hypertension,2005,23(1):S19-25.

[7]Rothwell PM,Howard SC,Dolan E,et al.Prognostic signficance of visit-to-visit variability,maximum systolic blood pressure,and episodic hypertension[J].Lancet,2010,375:895-905.

[8]Mancia G，Parati G，Hennig M,et al.Relation between blood pressure variability and carotid artery damage in hypertension:baseline data from the European Lacidipine Study on Atherosclerosis (ELSA)[J].J Hypertens,2001,19(11):1981-1989.

[9]Shintani Y,Kikuya M,Hara A,et al.Ambulatory blood pressure,blood pressure variability and the prevalence of carotid artery alteration:the Ohasama study[J].J Hypertens,2007,25(8):1704-1710.

[10]Carlberg B,Lindholm LH.Stroke and blood-pressure variation:new permutations on an old theme[J].Lancet,2010,375(9718):867-869.

[11]Gorelick PB.Reducing blood pressure variability to prevent stroke[J].Lancet Neurol,2010,9(5):448-449.

[12]Mancia G,Parati G,Di Rienzo M,et al.Blood pressure variability.In:Zanchetti A,Mancia G,eds.Handbook of hypertension.Volume 17:pathophysiology of hypertension[M].Amsterdam:Elsevier Science,1997.117-169.

[13]Conway J,Boon N,Davies C,et al.Neural and humoral mechanisms involved in blood pressure variability[J].J Hypertens,1984,2:203-208.

[14]Cowley AW,Liard LF,Guyton AC.Role of the baroreceptor reflex in daily control of arterial blood pressure and other variables in dog[J].Circ Res,1973,32:564-576.

[15]Ramirez AJ,Bertinieri G,Belli L,et al.Reflex control of blood pressure and heart rate by arterial baroreceptors and by cardiopulmonary receptors in unanesthetized rat[J].J Hypertens,1985,3:327-335.

[16]Moore N,Dicker P,O’Brien JK,et al.Renin gene polymorphisms and haplotypes,blood pressure,and responses to renin-angiotensin system inhibition[J].Hypertension,2007,50(2):340-347.

[17]Wu Y,Chen T.An Up-to-Date review on cerebral microbleeds[J].J Stroke Cerebrovasc Dis,2016,25(6):1301-1306.

[18]Liu W,Liu R,Sun W,et al.Different impacts of blood pressure variability on the progression of cerebral microbleeds and white matter lesions[J].Stroke,2012,43(11):2916-2922.

[19]劉文宏,劉 冉,孫 葳,等.長期血壓變異性及其與腦微出血的相關(guān)性[J].中華神經(jīng)科雜志,2012,45(4):259-263.

[20]Xie HH,Shen FM,Zhang XF,et al.Blood pressure variability,baroreflex sensitivity and organ damage in spontaneously hypertensive rats treated with various antihypertensive drugs[J].European Journal of Pharmacology,2006,543:77-82.

[21]Webb AJ,Fischer U,Mehta Z,et al.Effects of antihypertensive-drug class on interindividual variation in blood pressure and risk of stroke:a systematic review and meta-analysis[J].Lancet,2010,375:906-915.

[22]Rothwell PM,Howard SC,Dolan E,et al.Effects of β blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke[J].Lancet,2010,9(5):469-480.