反復呼吸道感染患兒Th1/Th2變化及其與血清IgA相關性

江婷，郭苑莉

兒童反復呼吸道感染多見于2～6歲兒童，具有上呼吸道感染發作次數增加、病情反復和不易治愈的特點。其發病機制目前尚不完全清楚，可能與小兒營養低下、居住環境氣候變化和環境污染等因素有關[1]，較為明確的觸發因素是患兒機體免疫功能狀態異常，研究表明，通過增強患兒的免疫功能有助于治療或緩解呼吸道感染的復發次數[2]。因此，本研究將從檢測患兒血清IgA和Th1/Th2的水平,從Th1/Th2細胞因子遷移及其與血清IgA相互關系的角度闡述反復呼吸道感染可能的發病機制，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月至2017年1月廣州市番禺區何賢紀念醫院兒科收治住院的反復呼吸道感染患兒45例為研究對象，為觀察組，其中男21例，女24例；年齡2～8歲，平均年齡(5.62±1.27)歲；上呼吸道感染29例，下呼吸感染16例。同期選擇本院急診收治的上呼吸道感染患兒60例為對照組(隨訪期1年，1年中僅有1～4次上呼吸道感染者)，其中男28例，女42例；年齡2～8歲，平均(6.02±1.05)歲。兩組患兒在性別、年齡方面比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準 參照2007兒童咳嗽與反復呼吸道感染學術研討會關于小兒反復呼吸道感染的診斷標準修訂版[3]。

1.3 納入標準 (1)符合反復呼吸道感染的診斷標準：0～2歲小兒患上呼吸道感染次數>7次/年或下呼吸道感染>3次/年；>2～5歲小兒患上呼吸道感染次數>6次/年或下呼吸道感染>2次/年；>5～14歲小兒患上呼吸道感染次數>5次/年或下呼吸道感染>2次/年，每次感染發作時間至少>7 d；(2)病程>1年；(3)年齡2～8歲；(4)患兒家屬簽署知情同意書，自愿參與本研究，本研究經醫院倫理委員會批準。

1.4 排除標準 (1)近期有接受免疫治療或激素沖擊治療者；(2)合并血液系統疾病、先天性心臟病、營養不良等疾病者。

1.5 方法 抽取各組研究對象急性期靜脈血2 mL，高速離心后取血清低溫保存待測，采用全自動生化分析儀，使用酶聯免疫吸附試驗檢測血清IgA水平，采用流式細胞儀檢測患兒外周單核細胞Th1(CD3+CD8-IFN-γ+IL-4-)和Th2(CD3+CD8-IL-4+IFN-γ-)細胞比例，操作參考說明書進行。

1.6 觀察指標 兩組患兒血常規指標；血清IgA和Th1/Th2比例；反復呼吸道感染患兒血清IgA和Th1/Th2的相關性。

2 結果

2.1 兩組患兒血常規指標的比較 見表1。

表1 兩組患兒血常規指標的比較

表1結果表明，兩組患兒血常規指標白細胞總數、血小板計數和中性粒細胞絕對值比較差異無統計學意義(P>0.05)。

2.2 兩組患兒血清IgA和Th1/Th2比例比較 反復呼吸道感染患兒急性期Th1/Th2遷移明顯，表現為Th1比例下降，Th2升高，同時IgA水平升高，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患兒血清IgA和Th1/Th2比例比較

注：與對照組比較，at=6.32，4.58，3.29，4.12，P<0.05。

2.3 反復呼吸道感染患兒血清IgA和Th1/Th2的相關性分析 IgA與Th1變化無相關(P>0.05)，IgA與Th2變化呈正相關(P=0.001)。見表3。

表3 反復呼吸道感染患兒血清IgA和Th1/Th2的相關性

反復呼吸道感染患兒血清IgA和Th2相關性的散點圖見圖1。

圖1 反復呼吸道感染患兒血清IgA和Th2相關性散點圖

圖1可見，隨著Th2比例增加，IgA水平增加，IgA與Th2變化呈正相關(P=0.001)。

3 討論

目前關于小兒反復呼吸道感染的病因及機制尚不完全清楚，大量研究認為該類患兒存在Th1/Th2失衡、免疫紊亂等，研究表明，由于患兒自身免疫系統發育尚不完善，免疫功能低下，很難抵抗外來病原微生物的侵襲，而引發感染的病原微生物90%為病毒[3]。因此，在常規治療基礎上加用抗生素甚至兩聯以上抗菌藥物使用亦很難達到滿意的治療效果。研究認為，小兒反復呼吸道感染雖然是病毒感染為主，有一定自愈性，但如不能及時治療，患兒容易并發心肌炎、哮喘和腎炎等疾病，嚴重影響小兒的身心健康和生命安全[4]。國內亢安娜等[5]和國外Esposito等[6]均報道高達36%反復呼吸道感染患兒存在免疫功能異常，免疫功能發育不完善是發病的主要原因，而反復呼吸道感染又進一步加快外周免疫細胞的凋亡，體液免疫下降，進一步損傷機體免疫功能，呼吸道防御能力進一步下降，呼吸道感染則反復發作。劉春紅[7]發現，對小兒反復呼吸道感染者給予免疫調節劑將有助于提高患兒體內自然殺傷細胞的活性，增強機體抵抗力。付志華[8]認為，自然殺傷細胞是免疫系統重要的免疫細胞，免疫調節劑匹多莫德可以通過增強自然殺傷細胞的免疫活性，增強細胞毒作用，并促進其他免疫細胞如單核巨噬細胞和中性粒細胞的殺傷作用，誘導T免疫細胞分化，調節機體的免疫功能，從而發揮抵抗病原微生物感染作用。以往研究多集中在患兒細胞免疫紊亂方面，而關于機體體液免疫的研究較少，本研究將從體液免疫指標IgA的作用角度出發，并分析其與Th1/Th2水平的關系,從Th1/Th2細胞因子遷移及其相互關系的角度闡述反復呼吸道感染可能的發病機制。

本研究結果發現，兩組患兒血常規指標白細胞總數、血小板計數和中性粒細胞絕對值等比較無統計學差異，表明兩組呼吸道感染患兒體內均存在明顯的炎癥反應，感染可能是患兒發病的觸發因素，而進一步比較發現，反復呼吸道感染患兒急性期存在Th1/Th2遷移明顯，表現為Th1比例下降，Th2升高，同時IgA水平升高，表明患兒此時以體液免疫應答為主導地位。Th1細胞主要分泌IL-2、IFN-γ等，而Th2細胞主要分泌IL-4/IL-6等，輔助B淋巴細胞的合成和分泌IgG和IgA等[9]。生理情況下，Th1/Th2之間處于相對平衡狀態，Th1和Th2細胞之間存在相互拮抗，表現為IFN-γ抑制CD4+T淋巴細胞向Th2分化，而IL-4抑制CD4+T淋巴細胞向Th1分化，當兩者平衡破壞時，將增加疾病感染的機會，病原微生物浸入機體后經單核巨噬細胞攝取，加工為小片段后提呈給予特異性Th2淋巴細胞，其釋放的炎癥介質將進一步促進炎癥反應級聯放大[10-11]。這與本研究證實了反復呼吸道感染患兒急性期存在Th1/Th2遷移明顯的研究結果相一致，Th1/Th2平衡紊亂是引起小兒反復呼吸道感染的重要因素。本研究采用相關分析顯示隨著Th2比例增加，IgA水平增加，IgA與Th2變化呈正相關，其可能原因是隨著Th2比例增加，細胞因子IL-4刺激B細胞克隆分化，促進免疫球蛋白IgA合成與分泌增加[12-13]，前期研究認為，IgA水平與機體多種過敏性疾病存在密切關系[14]，但在反復呼吸道感染患兒中IgA的作用尚無明確研究報道。國外學者Kidd[15]認為，IgA與感染有關，在多種呼吸道感染者體內檢測到IgA高水平，在反復呼吸道感染患兒中，病原微生物的特異抗原結構模仿IgA結構并刺激呼吸道黏膜處的T細胞，從而促進各種體液免疫和細胞免疫成分參與炎癥反應，并促進感染的反復發作。

本研究初步證實反復呼吸道感染患兒急性期Th1/Th2遷移明顯，以Th2占優勢，并與血清IgA呈正相關，免疫穩態失衡是該疾病發病的重要因素，但研究樣本數較少，研究結果具有一定局限性，在今后研究中將進一步擴充樣本量，提供充實有力的數據，為臨床診治小兒反復呼吸道感染提供理論依據。

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