ADAMTS—1在各疾病中的表達

陽潔

【摘 要】ADAMTS-1是ADAMTS家族重要的成員，可由成纖維細胞、血管內皮細胞、巨噬細胞等多種細胞產生，是新發現的一種金屬蛋白酶。該金屬蛋白酶可分泌到細胞外基質，其C-末端的金屬蛋白酶亞結構可以結合ECM，進而降解其聚集蛋白聚糖，蛋白多糖和多能聚糖，因而在動脈粥樣硬化、肺纖維化、肝硬化、腫瘤生長轉移、腸纖維化等疾病的生理和病理過程中發揮重要作用。

【關鍵詞】 ADAMTS-1；纖維化；細胞外基質

【中圖分類號】R559.3 【文獻標識碼】B 【文章編號】2095-6851（2018）04--01

ADAMTS-1（a disintegrin-like and metalloproteinase with thrombospondin type 1motif）是指含I型血小板結合蛋白基序（TSP）的解聚蛋白樣金屬蛋白酶，是新發現的一類Zn2+依賴的分泌型金屬蛋白酶。該金屬蛋白酶是ADAMTS金屬蛋白酶家族重要的第一個成員，和該蛋白家族中其它蛋白一樣具有血小板反應素基序。ADAMTS-1是一種分泌型蛋白，無活性的ADAMTS-l前體在分泌過程中可以經過兩個連續的步驟剪切為65kD和87kD兩種活性形式。分泌后的ADAMTS-1大多通過間隔區和C末端3個TSP重復序列錨定在細胞外基質中。ADAMTS-1在許多組織高表達，如肝臟、骨骼肌、心臟、肺和腎臟中。多種因素可影響ADAMTS-1的表達，致炎細胞因子IL-1-B、TNF-d以及內毒素均可誘導其表達；轉化生長因子TGF-β則可下調其表達水平。激素類如雌激素、雄激素、孕酮、甲狀旁腺激素、絨毛膜促性腺激素等均可調節其表達情況。有研究表明血管內皮生長因子（VEGF）可刺激誘導ADAMTS-1的表達，進而對血管生長起到負反饋調節[1]。ADAMTS-1能夠很好的結合到細胞外基質，可以分泌到細胞外基質（extrace l luarm at rix，ECM），并與其發生作用，參與調節ECM 蛋白[2]。ADAMTS-1 C末端的金屬蛋白酶亞結構可與 ECM 結合，降解其聚集蛋白聚糖（aggrecan），蛋白多糖（proteog l ycan）和多能聚糖（versican）。ADAMTS-1含量在不同疾病中有明顯的改變，這可能為開發針對ADAMTS-1的靶向治療提供新的思路。

1 ADAMTS-1 在病毒性心肌炎及心臟動脈粥樣硬化的變化

病毒性心肌炎（VMC）是由病毒感染引起的心肌局造性活彌漫性炎癥病變。目前已經發現可誘發VMC的病毒有20余種，其中柯薩奇病毒為其最常見的誘發病毒之一。VMC可以慢性化，病變可能持續存在，而病程慢性化最終將導致心肌纖維化。有文獻報道：VMC動物研究以及患者心肌尸檢或活檢均可見心肌纖維化發生，認為心肌纖維化與VCM進展密切相關[3]。VCM也發現有細胞外基質（ECM）的異常增生，申鄂[4]等從蛋白水平和轉錄水平研究小鼠心肌組織，發現隨著病程的持續以及心肌纖維化的進展進行性加重的同時，ADAMTS-1 的mRNA水平呈進行性增加，心肌組織中膠原容積積分（CVF，%）與ADAMTS-1 mRNA相關性分析結果顯示兩者呈現明顯的正相關性；在免疫組化實驗中ADAMTS-1的表達也是隨著心肌纖維化加重而呈現進行性增加。此外，另有文獻報道[5]，在實驗研究動脈粥樣硬化的炎癥發病機制過程中，體外、內實驗均表明ADAMTS-1可能通過裂解VSMCs 分泌的多能聚糖進而促進VSMCs的遷移以及抑制內皮細胞增殖進而促進動脈粥樣硬化的發生，最終促進心肌纖維化的發生。

2 ADAMTS-1 在肺纖維化的變化

肺纖維化（Pulmonary fibrosis）是一種慢性炎癥性疾病，是多種病因綜合所致的肺間質性疾病，治愈難度大，死亡率高，對人類健康危害較大。博萊霉素（bleomycin，BLM）是一種促肺纖維化疾病的經典藥物，通過誘發結締組織生長因子（connective tissue growth factor，CTGF）和轉化生長因子β1（transforming growth factor，TGF-β1）的高表達，促進細胞外基質的合成作用和成纖維細胞的增殖[6]，最終導致肺間質纖維化。肺纖維化的特征性病理變化是ECM的過量聚集，膠原蛋白是其主要成分，以Ⅰ型膠原（collage typeⅠ，COL Ⅰ）為主，常作為反映肺纖維化的指標。有研究表明，ADAMTS-1在肺纖維模型中含量明顯降低。肺纖維化進展過程中最重要的生理特征是ECM的異常蓄積，轉化生長因子-β1（TGF-β1是目前公認的致纖維化最強的因子之一，在ECM積聚中起著至關重要的作用。各種外來誘因的刺激，使得TGF-β1迅速被激活，通過以下機制致纖維化[7]：（1）誘導位于其下游的CTGF啟動特異性的TGF-β1反應元件，促進細胞增殖和ECM的過度分泌；（2）通過刺激基質金屬蛋白酶組織抑制劑的產生，減少ECM的降解；（3）增加ECM表面整合素受體的表達，促進ECM的黏附與沉積。有研究表明，ADAMTS-1可抑制肺纖維化的發生，其可能機制是ADAMTS-1通過抑制TGF-β1的活化，從而抑制肺成纖維細胞的增殖與ECM的沉積。Diamantis等在做體外實驗時發現，TGF-β1可以直接影響ADAMTS-1的表達量。郭春燕等報道，卡托普利可明顯降低TGF-β1表達，從而使ADAMTS-1的表達上調，最終發揮抗心肌纖維化的作用。劉理靜等報道白藜蘆醇通過下調TGF-β1表達，進而上調ADAMTS-1的表達，從而促進大鼠肺組織COLⅠ的降解，產生抗肺纖維化作用。有資料顯示，外源ADAMTS-1可以降低肺纖維化細胞中CTGF的表達，同時降解COLⅠ進一步抑制纖維化作用。

3 ADAMTS-1 在肝纖維化的變化

肝纖維化是肝臟應對各種急性或慢性炎癥刺激損傷修復反應而產生的病變，細胞外基質在肝臟過度沉積是其主要的病理過程。因特殊的生理特性和窗孔結構肝竇內皮細胞在肝纖維化中的作用受到越來越多的重視。肝纖維化過程中肝竇內皮細胞表型發生明顯改變，內皮下連續性基底膜的形成和窗孔消失是肝竇毛細血管化最主要的兩個特征。肝竇毛細血管化后果嚴重，將直接影響肝臟的病理生理功能，肝細胞功能將受到損害，最終加快肝纖維化進程。肝竇內皮細胞分化的復位可以和活化的肝星狀細胞發生串擾，肝竇內皮細胞毛細血管化在肝星狀細胞活化和纖維化進展起著至關重要的作用，可以使肝星狀細胞靜止進而阻止或抑制其纖維化。慢性肝炎肝竇毛細血管化可促進肝組織炎癥的快速進展，可以得出肝竇毛細血管化是肝纖維化的重要病理改變之一。張千等應用生物信息學的方法分析肝纖維化的基因芯片數據，篩選出一些關鍵的差異基因，如Rhoq、Pik3ca、Mtus1、Src、Cdk4、Foxs1和Adamts1等，這些基因在病毒性心肌炎、增殖性腎炎、心肌纖維化、腫瘤等相關病的研究中均有較多的報到，并且均與纖維化呈現明顯的負相關性。通過Flink分析以及信息通路篩選得出：肝纖維化肝竇內皮細胞中存在明顯差異表達的多個基因共涉及21個信號通路，其中主要涉及的EGFR1信號通路、MAPK信號通路、Pi3-akt信號通路和TGF-β信號通路等包含較多的基因。而ADAMTS-1與TGF-β1在一定程度上有負相關性，且TGF-β1可誘導多種細胞分泌合成結締組織生長因子（conective tissue grow th fa etor，CTGF），發揮其促纖維化作用。而CTGF的生物學效應主要表現為促有絲分裂作用、趨化細胞、誘導粘附、促進細胞增殖和細胞基質合成等，從而促進纖維化的形成。遂開發含ADAMTS-1的制劑，對于纖維化的治療有著深遠的意義。

4 ADAMTS-1 在腫瘤中的變化。

有研究表明，ADAMTS家族中的ADAMTS-l和ADAMTS8都可以抑制血管的新生[8]。ADAMTS-I可通過C末端與血管內皮生長因子VEGFl65結合并發生作用，從而在一定程度上阻斷VEGFR2的磷酸化，結果抑制血管生成和內皮細胞的增殖，同時有抗血管再生作用的基質糖蛋白TSP1和TSP2也可以被活化，最終達到抗血管再生的作用。實驗證明ADAMTS-I體外抑制血管生成作用的能力強于其它抗血管生成因子[9]。這些結果表明ADAMTS-l可參與抑制腫瘤的發生及發展。在非小細胞型肺癌中，ADAMTS-l被甲基化修飾，表達顯著下降，反過來說ADAMTS-l的過表達很可能會抑制腫瘤的生長，逆向推測其可能具有抗腫瘤作用。在胰腺癌中，ADAMTS-l的表達量也明顯下降。但是在腫瘤組織中高表達ADAMlsl，不僅不能抑制腫瘤的生長，反而會與胰腺癌的腹膜后浸潤及淋巴結轉移相關，這也提示我們ADAMTS-l作用表現較強的復雜性，在不同來源的腫瘤發生中可能起到不同的作用。

由此可見，依據ADAMTS-1在不同疾病中有不同的表達，開發和研制ADAMTS-1制劑對臨床疾病的診治提出了新的治療方案。

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