阿拉莫林中間體的合成及表征

陳楚珺，馮瑾瑾，張 勤，祁詩偉，黃齊茂*

1.武漢工程大學(xué)化學(xué)與環(huán)境工程學(xué)院，湖北 武漢 430205；

2.武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院，湖北 武漢430205

2014歐洲ESMO消息報道，考慮到有效的醫(yī)療需求［1］，新藥阿拉莫林有望是第一款可有效改善患有癌癥厭食癥和惡病質(zhì)患者的治療方案［2］。癌癥惡病質(zhì)（cancer cachexia，CC）是一組以脂肪、肌肉組織丟失和進行性營養(yǎng)狀況惡化為特征的癥候群［3］，50%～90%的惡性腫瘤患者死亡前會出現(xiàn)厭食與惡病質(zhì)［4］。因此，癌癥惡病質(zhì)輔助治療逐漸引起了關(guān)注［5-7］。阿拉莫林（Anamorelin其結(jié)構(gòu)如圖1（a）是一種新穎的、模仿和促生長激素分泌并且口服有效的非肽類受體激動劑［8］。它與口服活性生長素結(jié)合［9］，刺激生長激素受體激動劑—胃饑餓素的釋放［10］，在下丘腦的弓形細胞核［11］中激活神經(jīng)肽 Y 神經(jīng)元［12］來增加食欲［13］，同時抑制與厭食有關(guān)的炎癥因子［14］以此阻斷了引起厭食癥的因素。基于這些特性，阿拉莫林［15］在臨床上服用后取得了較好的療效［16］和安全性［17］。阿拉莫林作為一種胃饑餓素受體激動藥物，最初由諾和諾德制藥有限公司研發(fā)并提交上市申請［18］，目前授權(quán)給日本小野株式會社和Helsinn公司合作開發(fā)階段，具有很好的應(yīng)用前景［19］。

（R）-1-叔丁氧羰基-3-芐基-3-甲酸哌啶（其結(jié)構(gòu)如圖1（b）是阿拉莫林的重要合成原料，是一種重要的手性物質(zhì)［20］醫(yī)藥中間體。手性是自然界中最重要的屬性之一［21］，直接關(guān)系到藥物的藥理作用、臨床效果、毒副作用、藥效發(fā)揮及藥效時間等［22-23］。正是由于藥物和其受體之間的這種立體選擇性作用，尋找有效的分離手段，得到高光學(xué)純度的物質(zhì)變得越來越重要［24］。……