膽囊癌患者手術前后血清HIF-1α、CA19-9水平檢測的臨床意義

王艷瑛,任紅亮

(駐馬店市中心醫院 普外二科,河南 駐馬店463000)

缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)是主要的缺氧調節亞單位，是調節腫瘤細胞適應缺氧的核轉錄因子，能調控下游多種靶基因的表達，進而使腫瘤細胞適應缺氧微環境，增強其侵襲性[1]。糖類抗原19-9(CA19-9)是臨床診斷膽管癌常用的腫瘤標志物，具有較高的敏感性和特異性[2]，也可作為預后的評估指標[3]。本研通過觀察膽囊癌患者膽囊癌根治手術前后HIF-1α、CA19-9的表達水平，并分析二者與復發轉移的關系，以評判其在判斷膽囊癌患者手術治療效果及預測預后的價值，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月至2014年6月我院收治的98例膽囊癌患者作為研究對象，所有患者均實施腹腔鏡膽囊癌根治手術，術前未接受放化療，術后經病理證實為膽囊癌，其中男43例(43.88%)，女55例(56.12%)，年齡為33-70歲，平均58.4±5.6歲，TNM 分期：Ⅰ期21例(21.43%)，Ⅱ期22例(22.45%)，Ⅲ期22例(22.45%)，Ⅳ期33例(33.67%)。病理分型：浸潤型40例(40.82%)，腫塊型35例(35.71%)，膠質型23例(23.47%)。

1.2 方法

術前1 d、術后7 d、14 d抽取空腹外周靜脈血5 ml，5 000 r/min離心，分離血清，采用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清缺氧誘導因子-1α，試劑盒購自武漢博士德生物公司，采用化學發光法檢測CA19-9，試劑購自美國Beckman Coulter 公司。

1.3 觀察指標

分析術前1 d的HIF-1α、CA19-9與性別、年齡、腫瘤大小、淋巴轉移、TNM分期的關系，觀察手術前后HIF-1α、CA19-9的變化情況，所有患者均隨訪3年，記錄復發轉移情況，分析術后14d的HIF-1α、CA19-9與復發轉移的關系。

1.4 統計分析

2 結果

2.1 術前血清HIF-1α、CA19-9與臨床病理特征的關系

術前血清HIF-1α、CA19-9水平增高與腫瘤大小、淋巴轉移、TNM分期密切相關，腫瘤越大、淋巴轉移及惡性程度越高，則血清HIF-1α、CA19-9水平明顯增高(P<0.05)。見表1。

表1 術前血清HIF-1α、CA19-9與臨床病理特征的關系

2.2 手術前后血清HIF-1α、CA19-9變化情況

術后1周、2周血清HIF-1α、CA19-9水平明顯低于治療前(P<0.05)，術后1周、2周間差異無統計學意義。見表2。

表2 手術前后血清HIF-1α、CA19-9變化情況

2.3 術后14 d的HIF-1α、CA19-9與復發轉移的關系

隨訪3年共有61(62.24%)例膽囊癌復發轉移，復發轉移時血清HIF-1α、CA19-9水平明顯高于術后14 d(P<0.05)。見表3。

表3 術后14 d的HIF-1α、CA19-9與復發轉移的關系

3 討論

研究表明，HIF-1α能通過上調凋亡抑制因子，降低了實體性腫瘤的細胞凋亡，抑制凋亡，使腫瘤惡性程度增加更加易于轉移[4]。謝小銘等[5]研究認為，膽囊癌組織中存在HIF-1α的過表達，進而使膽囊癌細胞在嚴重缺氧狀態仍能生存和擴增。阮戈等[6]研究發現，HIF-1α與膽囊癌組織微淋巴管密度呈正相關，HIF-1α的表達水平是影響膽囊癌患者侵襲轉移中的獨立影響因素。本文研究結果顯示，血清HIF-1α水平增高與腫瘤大小、淋巴轉移、TNM分期密切相關，腫瘤越大、淋巴轉移及惡性程度越高，則血清HIF-1α水平明顯增高，因而，術前HIF-1α水平與膽囊癌病人病情及疾病進展明顯相關，動態監測HIF-1α水平變化可作為檢測患者病情的有效臨床生化指標。

CA19-9是一種低聚糖蛋白類腫瘤標記物，常用于膽囊癌等膽道惡性腫瘤的輔助診斷，敏感度為50%-79%之間[7]。Ying等[8]研究顯示，膽囊癌患者血清中的CA19-9含量明顯升高。汪桂霞[9]研究顯示，分化程度差的腫瘤患者血清CA19-9水平比中、高程度患者高，存在肝轉移的患者血清CA19-9水平高于未轉移患者，臨床分期為Ⅰ-Ⅱ期患者血清CA19-9水平明顯低于Ⅲ期和Ⅳ期患者。本研究顯示，血清CA19-9水平增高與腫瘤大小、淋巴轉移、TNM分期密切相關，腫瘤越大、淋巴轉移及惡性程度越高，則血清CA19-9水平明顯增高，因而，CA19-9水平與腫瘤患者病情呈正相關。

膽囊癌治療方案的選擇與臨床分期、患者個體情況有關，根治性手術切除在治療中處于核心地位，未來膽囊癌的外科治療逐漸趨向微創技術治療，蔡秀軍等[10]采用腹腔鏡膽囊癌根治術治療4例Ⅰ、Ⅱ期膽囊癌患者，術后17個月死亡1例，術后40個月死亡1例，5年仍存活2例，顯示腹腔鏡膽囊癌根治術在技術上安全可行。本研究顯示，膽囊癌患者采用腹腔鏡膽囊癌根治術術后1周、2周血清HIF-1α、CA19-9水平明顯低于治療前，這是由于膽囊癌實施根治術后最大限度地減少了腫瘤負荷，進而使血清HIF-1α、CA19-9水平明顯下降，且王慶等[11]研究發現，膽囊癌根治性手術后血清CA19-9水平下降程度明顯高于姑息性手術，因而，術后HIF-1α、CA19-9檢測可有助于判斷手術的徹底性。

膽囊癌侵襲轉移是影響患者手術效果的影響因素之一，如何認識和判斷有無轉移和復發對早期進行治療有很大幫助，也是治療膽囊癌復發和轉移的關鍵。研究表明，腫瘤內缺氧微環境使腫瘤更具有侵襲性，而腫瘤的低氧反應過程中HIF-1α 起到中樞紐帶的作用，因而，HIF-1α與膽囊癌侵襲轉移存在明顯相關性，是影響膽囊癌患者侵襲轉移的獨立因素[12]。李斌等研究表明，CA19-9能夠介導鈣非依賴性細胞間黏附作用，在腫瘤侵襲過程起著重要作用，可促進腫瘤細胞遠處轉移，是導致腫瘤術后復發轉移的獨立因素[13]。本研究所有患者進行3年隨訪，共有61(62.24%)例膽囊癌復發轉移，復發轉移時血清HIF-1α、CA19-9水平明顯高于術后14 d，因而，血清HIF-1α、CA19-9水平可作為判斷膽囊癌治療效果與預測膽囊癌復發轉移的評估手段。

綜上所述，早期膽囊癌因缺乏典型的癥狀、體征，易被誤診或漏診，通過檢測血清HIF-1α、CA19-9水平能有助于評估膽囊癌的病情進展情況。早期診斷并積極的外科手術治療對早期膽囊癌患者的預后有很大改善，術后血清HIF-1α、CA19-9水平可作為手術療效的評判指標，同時也有助于認識和判斷高危轉移和復發的患者并及時采取進一步治療。

參考文獻：

[1]胡 瑛，胡明明，李寶蘭.缺氧誘導因子(HIFs)在腫瘤血管生成中作用的研究進展[J].北京醫學,2015,37(1):51.

[2]鄒玲婷，李月芹，陳微微，等.血清hs-CRP和CA19-9聯合檢測對良惡性膽囊疾病鑒別診斷的意義[J].浙江臨床醫學,2013,15(3):341.

[3]張 勇，任光學，馮變喜，等.膽囊癌手術方式選擇及預后因素探討(附92例報道)[J].臨床外科雜志,2017,25(6):437.

[4]Jiang Z，Fletcher NM，Ali-Fehmi R，et al．Modulation of redox signaling promotes apoptosis in epithelial ovarian cancer cells[J]．Gynecol Oncol，2011，122(2)：418.

[5]謝小銘,呂寶軍,茍新敏,等.膽囊癌中微淋巴管密度與HIF-1α表達的相關性[J].中國醫學創新,2011,8(29):15.

[6]阮 戈.膽囊癌患者HIF-1α在膽囊癌侵襲轉移中的作用研究[J].中國普通外科雜志,2012,21(8):1004.

[7]航 宇，竇科峰．超聲聯合腫瘤標志物CAl9-9及超敏C反應蛋白檢測對膽囊癌早期診斷準確性的影響[J]．解放軍醫學雜志，2014，39(3)：222.

[8]Ying HU，Wang JT，Zhu YM．A study on the factors associated with elevated CA19-9 in pancreaticobiliary diseases[J].Chinese Journal of Practical Intemal Medicine，2010，30(3)：244.

[9]汪桂霞.胃癌行CA724、CEA、CA242、CA199腫瘤標志物聯合檢測的價值[J].現代中西醫結合雜志,2015,24(4):430.

[10]蔡秀軍,楊 瑾,虞 洪,等.腹腔鏡膽囊癌根治四例分析[J].中華醫學雜志,2009,89(18):1278.

[11]王 慶，潘 申，陳 瑛.膽囊癌手術前后檢測血清CA19-9的臨床意義[J].中國臨床醫學,2006,13(4):591.

[12]金煒東,馬丹丹,蔡 遜,等.缺氧誘導因子 1α 在肝癌細胞上皮-間充質化中的作用[J].中國普通外科雜志,2013,22(7):885.

[13]楊 娟，張 琳，文小霞，等.大腸癌患者血清CEA和CA199表達與臨床病理因素相關性的回顧性分析[J].中華腫瘤防治雜志,2012,19(15):1169.