尿微量白蛋白及尿α1-微球蛋白對嚴重膿毒癥患者急性腎損傷早期診斷價值

臧學峰,古旭云,趙 磊,劉 平,盛 博,邊偉帥,陳 煒

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院 重癥醫學科,北京100038)

急性腎損傷(Acute kidney injury,AKI)是嚴重膿毒癥較為常見的并發癥，在膿毒癥休克患者中高達70%[1]，而且AKI 是導致膿毒癥患者死亡的獨立危險因素[2]，及早識別并加強對膿毒癥患者AKI的防治對于改善患者預后具有重要意義。目前無論是2004年ADQI的RIFLE標準、2007年AKIN的改良定義及分期系統，還是2012年KDIGO的AKI指南定義的診斷和分期標準，均采用血肌酐水平以及尿量這兩個指標作為定義的參考，而此兩指標是腎臟損傷的相對晚期指標和臨床表現，探索穩定、可靠、具有早期診斷價值的標記物仍然是臨床面臨的一項重要難題。尿微量白蛋白(Urine microalbumin,UmAlb)和尿α1-微球蛋白(Urine α1-microglobulin,Uα1-MG)對于腎小管和腎小球損傷具有較好的相關性，但其對于膿毒癥造成的AKI是否具有診斷價值目前尚無定論。本研究旨在探討入ICU時存在低血壓等高危因素的膿毒癥患者24 h內留取晨尿測定的UmAlb和Uα1-MG對AKI的診斷價值。

1 資料與方法

1.1病例選擇本研究采用回顧性臨床研究方法，選擇 2015年1月至2017年12月收入我科的有低血壓的膿毒癥患者，均符合2012年國際膿毒癥定義會議所制定的嚴重膿毒癥診斷標準。采用2012年《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》的診斷標準，符合AKI診斷標準的患者納入本研究，其中血肌酐基準值以近1年內醫療記錄最近的一次為準。制定排除標準：入住時間<24 h；既往由各種不同原因導致的慢性腎臟疾?。荒蚵饭Ｗ瑁豢焖龠M展性腎小球腎炎、免疫系統疾病；尿路感染。本研究符合醫學倫理學標準，并經醫院倫理委員會批準，所有檢查獲得患者及家屬知情同意。

1.2觀察指標收集研究對象的性別、年齡等一般資料，患者明確診斷后24 h內留取8 h晨尿送檢尿微量白蛋白、尿α1-球蛋白水平。調取患者入院后72 h內血肌酐、BUN、血乳酸和APACHE-II評分最高值。

2 結果

2.1基本情況

本研究共納入符合條件病例84例，男68例，女16例，年齡59-94歲，平均(77.55±8.49)歲；APACHEⅡ評分(22.83±4.53)分；膿毒性休克患者40例(47.6%)，符合AKI病例48例(人群發病率57.14%)，28天死亡36例(病死率為42.86%)。

2.2AKI組和非AKI組患者觀察指標對比

表1 AKI組和非AKI組患者觀察指標對比

AKI組和非AKI組對比(見表1)，兩組間在Cr、BUN、UmAlb、Uα1-MG、Lac、APACHE-II評分等方面，以及是否需要血管活性藥物、是否為膿毒性休克和28天轉歸方面均有統計學差異(P<0.05)。

2.3UmAlb、Uα1-MG及其他各項指標對AKI的診斷價值

對上述具有統計學差異的各項指標繪制受試者曲線，結果如圖1和表2所示，UmAlb、Uα1-MG、lac、Cr和APACHE-II評分對于AKI的診斷均具有一定價值。其中UmAlb預測AKI的AUC為0.89，約登指數最大的最佳診斷界值為29.70 mg/L，陽性似然比為14.63，陰性似然比為0.20；Uα1-MG預測AKI的AUC為0.89，約登指數最大的最佳診斷界值為21.70 mg/L，陽性似然比為3.45，陰性似然比為0.06。兩者相比，UmAlb具有更佳的陰性似然比。而與Cr相比，Cr的AUC僅為0.82，低于UmAlb、Uα1-MG和APACHE-II。

圖1 UmAlb、Uα1-MG對AKI診斷的ROC分析

變量AUC標準誤P值95% 置信區間最佳閾值敏感性特異性約登指數陽性似然比陰性似然比Lac(mmol/L)0.87 0.04 <0.01 0.79-0.943.75 0.81 0.75 0.56 3.25 0.25 BUN(mmol/ L)0.62 0.06 0.070.60-0.8416.56 0.85 0.42 0.27 1.46 0.35 Cr(mmol/ L)0.86 0.04 <0.010.77-0.9486.64 0.83 0.83 0.67 5.00 0.20 UmAlb(mg/ L)0.87 0.04 <0.010.82-0.9729.70 0.79 0.92 0.71 9.50 0.23 Uα1MG(mg/ L)0.89 0.04 <0.010.82-0.9623.80 0.92 0.75 0.67 3.67 0.11 APACH-II0.870.04 <0.010.90-0.9921.50 0.85 0.69 0.55 2.80 0.21

注：AUC，曲線下面積；Lac，乳酸；BUN，血清尿素氮；Cr，血肌酐；UmAlb，尿微量白蛋白；Uα1MG，尿α1-微球蛋白；APACH-II，急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ。

3 討論

Hoste等進行的AKI全球流行病調查(AKI-EPI)研究結果顯示危重病患者AKI的發生率高達57.3%[3]，而AKI是影響患者危重患者短期和長期死亡率的獨立危險因素[2]。因此如何早期識別膿毒癥誘發的AKI，并且及早干預成為臨床救治的關鍵點。當前的AKI的定義/分型主要是根據血肌酐(Scr)以及尿量(UO)的變化來確定AKI的發生，實際上，這兩個指標反映的是腎功能受損后的結果，而不是腎損傷的過程[4]。而且血肌酐水平升高往往發生在48-72 h[5]，而對于早期診斷價值較低。雖然目前對于膿毒癥誘發的AKI相關病理生理學機制研究尚不清楚，但多數研究認為近端腎小管上皮細胞死亡和微血管內皮損傷是AKI最常見的原因，通常由缺血性、毒性、敗血癥或阻塞性損傷所致[6]。目前在膿毒癥相關 AKI早期識別方面比較有發展前景的生物學標志物主要有中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、白細胞介素 -18(IL-18)和胰島素樣生長蛋白結合因子7(IGFBP7) 和金屬蛋白酶組織抑制劑 -2(TIMP-2)[7]。其中NGAL反映的是近端腎小管損傷相關蛋白；IL-18提示的炎癥損傷；IGFBP7和TIMP-2則與DNA 損傷后的 G1 期細胞周期阻滯相關[8,9]。雖然眾多生物標記物在早期診斷AKI和預測透析需求方面顯示出來較高的潛力。但對于有AKI風險(定義為少尿持續至少6 h)的患者，也有研究顯示一系列的生物標記物作為AKI的預測因子，與血清肌酐相比，并無優勢[10]，可能與測量的時機，缺乏金標準以及臨床的實用性等有一定相關性。目前仍需要進一步積極探索有效的早期診斷標記物。

UmAlb是反映腎小球疾病和損傷的一個非常靈敏的指標；而Uα1-MG被認為是近端腎小管功能輕微損害的敏感指標，當近端小管重吸收率從99.95%下降至99.85 % 就可使其排泄量增加3倍。尿液中上述蛋白的檢測具有便利、患者損傷小、依從性高等特點，但由于臨床認識以及相關普及等方面的限制，目前并未被臨床用于膿毒癥相關性急性腎損傷的早期檢測。本研究探討了入院24 h內留取晨尿中的微量白蛋白以及α1微球蛋白水平對臨床診斷急性腎損傷患者的相關性。研究選取了合并低血壓表現的膿毒癥患者，而膿毒癥和低血容量正是AKI發病的最常見原因[3]，因此在入選患者中AKI的發病率相對較高，達到了57.14%，與AKI-EPI研究結果相似。在一般情況方面，AKI組和AKI組在年齡、性別以及基準Cr方面均無統計學差異，顯示兩組具有較好的可比性。而AKI組的APACHE-II評分比非AKI組明顯升高，并且需要血管活性藥物和診斷膿毒性休克的患者數量也更多，提示合并AKI的膿毒癥患者往往病情相對較重。在AKI組中檢測的Cr、UmAlb、Uα1-MG、Lac均較非AKI組明顯升高(P<0.05)。進一步的ROC分析提示僅有UmAlb、Uα1-MG、lac、Cr和APACHE-II評分對于AKI的診斷均具有一定價值，其中UmAlb、Uα1-MG預測AKI的AUC均為0.89，對膿毒癥相關性急性腎損傷具有較高的診斷價值，高于Cr對于AKI的診斷價值。薛莉等人研究[11]顯示AKI患者的UmAlb、Uβ2-MG水平均明顯高于對照組，且與AKI病情嚴重程度呈現了較好的相關性，對AKI具有較高的診斷價值。這與我們的研究結果相似。但凌聰等人[12]的研究顯示UmAlb和Uβ2-MG在AKI和非AKI組中并無統計學差異，考慮其一是患者入選標準有差異，本研究均以入院時存在低血壓的膿毒癥患者為入組標準，病情相對較重；其二是標本采集時間差異，本研究以入院24 h內留取晨尿送檢，相較于入院6 h以內的標本可基本除外膀胱內殘余尿量影響，可能更具可靠性。

本研究結果顯示，在臨床常用的早期反映腎小球和腎小管損傷的尿標記物UmAlb和Uα1-MG對伴有嚴重膿毒癥患者AKI的診斷具有一定的臨床診斷意義。該項目的檢測為早期準確判斷膿毒癥引起的AKI提供了一定的實驗依據，對提高嚴重膿毒癥AKI早期診斷和及早發現AKI提供新的思路。由于本研究入選病例數量相對較少，未能對AKI進行分層，故無法細致的探討UmAlb和Uα1-MG與AKI病情嚴重程度的相關性，仍存在一定的局限性。有待后續的大量臨床病例積累以進一步探索其預測價值。

綜上所述，入住ICU時合并低血壓的膿毒癥患者24 h內留取晨尿檢測的UmAlb、Uα1-MG對AKI的早期診斷具有一定診斷價值，較72 h內最高的Cr值具有更高的診斷價值。

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