利巴韋林聯合聚乙二醇干擾素α－2a對慢性丙型肝炎患者免疫功能的影響

劉 翔，張 蓓

（湖北醫藥學院附屬人民醫院肝病科，湖北 十堰 442000）

慢性丙型肝炎（chronic hepatitis C，CHC）是由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要通過血液傳播[1]。目前我國感染HCV的患者約2億，其中CHC占60% ～70%，CHC可發展為肝硬化，已成為威脅人類健康的公共衛生問題[2]。目前，臨床治療CHC以抗病毒為主[3]。聚乙二醇干擾素 α －2a（PEG－IFNα －2a）是常用的抗病毒藥物，能通過調節免疫功能，增加機體抗病毒能力或直接抑制病毒復制[4]。利巴韋林是目前臨床廣泛用于病毒性疾病的防治藥物，對治療CHC具有重要作用。相關資料證明，兩者聯用治療CHC療效顯著[5]。本研究中觀察了利巴韋林聯合PEG－IFNα－2a治療CHC對血清可溶性自殺相關因子（sFas）、可溶性自殺相關因子配體（sFasL）水平及T細胞亞群的影響?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合2004年中華醫學會肝病學分會和傳染病與寄生蟲病學會制訂的《中國丙型肝炎防治指南》中的診斷標準，且均經相關影像學檢查確認；3個月內未服用任何激素及干擾素類藥物。

排除標準：合并肝癌、肝硬化等其他肝病。

病例選擇與分組：我院選擇2015年2月至2016年2月收治的CHC患者88例，根據治療方式的不同分為觀察組和對照組，各44例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n＝44）

1.2 方法

對照組患者采用常規治療（護肝、退黃、調整飲食等）聯合利巴韋林片（重慶科瑞制藥＜集團＞有限公司，國藥準字 H20073882，規格為每片100 mg）口服，每次0.9～1.2 g，每天 3 次；觀察組患者在此基礎上聯合PEG－IFNα－2a注射液（上海羅氏制藥有限公司，國藥準字 J20070055，規格為每支 180 μg ∶0.5 mL）肌肉注射，每次 180 μg，每周 1次。兩組患者均治療 24周，隨訪48周。

1.3 觀察指標及療效判定標準

治療前后采集被檢者空腹肘靜脈血10 mL，其中4 mL加肝素抗凝，剩余血液以1 500 r/min速率室溫下離心10 min，提取上清液，并保存在 －20℃冰箱中待測；使用美國Coulter公司流式細胞儀檢測外周血T淋巴細胞亞群；使用DIRUI－CS400b全自動生化分析儀檢測肝功能指標；血清sFas及sFasL采用雙抗體夾心法檢測。血清 sFas 檢測標本按照 2，1，0.5，0.25，0.125，0.062，0.031 25，0.038 75，0 ng/mL 質量濃度稀釋準備品，血漿中sFas含量低的不再稀釋；血清sFasL檢測標本 按 照 2.5，1.25，0.625， 0.312 5， 0.155， 0.077 5，0.038 75，0 ng/mL質量濃度稀釋標準品，血漿中 sFasL含量低的則不再稀釋。

臨床療效評價標準[6]：早期病毒學應答（EVR），治療12周時，檢測血清HCV－RNA定性呈陰性；治療結束時病毒學應答（ETVR），治療結束時定性檢測血清HCV－RNA呈陰性；持續病毒學應答（SVR），治療結束后隨訪至48周時定性檢測血清HCV－RNA呈陰性；無應答及部分應答（NR），治療結束時定性檢測血清HCV－RNA仍呈陽性。

1.4 統計學處理

采用SPSS 18.0軟件進行分析，計量資料采用表示，行 t檢驗；計數資料采用百分率表示，行 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較[例（%），n＝44]

表3 兩組患者血清sFas及sFasL水平比較（，ng/mL，n＝44）

表3 兩組患者血清sFas及sFasL水平比較（，ng/mL，n＝44）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，＃P ＜0.05。表 4、表 5 同。

組別sFas sFasL觀察組對照組治療前1.4 ± 0.2 1.4 ± 0.3治療后0.3 ± 0.1*＃0.7 ± 0.2*治療前0.4 ± 0.2 0.3 ± 0.1治療后0.1 ± 0.1*＃0.2 ± 0.1*

表4 兩組患者T細胞亞群比較（，n＝44）

表4 兩組患者T細胞亞群比較（，n＝44）

組別 時間觀察組 治療前治療后對照組 治療前治療后CD3＋(%)53.4 ± 6.2 74.5 ± 10.5*＃52.7 ± 5.1 66.8 ± 14.4*CD4＋(%)25.1 ± 5.2 51.2 ± 6.5*＃26.8 ± 4.2 32.5 ± 8.5*CD8＋(%)36.3 ± 8.9 15.6 ± 3.1*＃34.4 ± 3.1 26.8 ± 5.6*CD4＋/CD8＋1.6 ± 0.9 1.0 ± 0.4*＃1.8 ± 0.8 1.5 ± 0.3*

3 討論

HCV為隱匿性感染，可導致肝臟慢性炎癥壞死與纖維化，且部分患者還可進展為肝硬化甚至肝癌[7]。近期資料表明，未來20年內與HCV感染有關的死亡率將繼續增加，對患者的生命安全帶來嚴重影響。HCV主要采用抗病毒治療[8]。利巴韋林能有效抑制病毒的產生，從而改善丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平，但穩定性不高，治療后HCV－RNA轉陰率不高，導致復發率較高，故臨床通常不單獨使用[9]。干擾素是較常用的抗病毒治療藥物，能與肝細胞表面受體結合，有利于肝細胞的分泌，從而起到抑制病毒的作用[10]，但普通類型干擾素對CHC患者臨床療效欠佳。PEG－IFNα－2a是由聚乙二醇蛋白與干擾素α－2a合成而得，有水溶性較高、惰性、無毒等特點，同時還有延長血清半衰期的作用，減緩新陳代謝，在聚乙二醇蛋白與干擾素α－2a共同作用下提高生物學活性。利巴韋林聯合 PEG－IFNα－2a治療CHC臨床療效好，能有效提高患者的免疫功能，對患者的免疫應答起著調控作用[11－12]。本研究結果顯示，觀察組患者ETVR及SVR比例明顯高于對照組（P＜0.05），且肝功能改善情況明顯高于對照組，證明利巴韋林聯合PEG－IFNα－2a可有效提高患者的肝功能，抑制肝纖維化進展，且不良反應少，安全性高。

表5 兩組患者肝功能比較（，n＝44）

表5 兩組患者肝功能比較（，n＝44）

組別TBil（μmol/L） ALT（U/L） ALB（g/L） PTA（% ）觀察組對照組治療前43.5 ± 10.2 42.0 ± 10.5治療后22.3 ± 7.1*＃30.4 ± 6.5*治療前145.8 ± 23.6 146.3 ± 24.3治療后34.6 ± 11.6*＃65.8 ± 6.5*治療前115.9 ± 19.7 116.9 ± 16.6治療后38.6 ± 8.4*＃53.6 ± 11.2*治療前55.9 ± 11.7 54.8 ± 10.5治療后80.6 ± 15.8*＃60.5 ± 12.4*

表6 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n＝44]

近些年，隨著免疫學的發展，整體免疫調控網絡失衡理論在慢性HCV進展中的作用逐步得到肯定，并逐漸得到完善。T淋巴細胞為細胞免疫的主要組成部分，CD4＋T細胞活化后通過產生多種細胞因子，CD8＋T細胞活化、增殖，誘導B細胞產生抗體，對免疫應答的調控起著中心作用。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者CD3＋和 CD4＋表達水平顯著高于對照組（P ＜ 0.05），CD8＋和 CD4＋/CD8＋表達水平顯著低于對照組（P ＜0.05），表明聚乙二醇干擾素α－2b可提高CHC患者的免疫力，同時調節其免疫力失調狀態；治療后，觀察組患者血清sFas及sFasL表達水平顯著低于對照組（P＜0.05），提示血清sFas及FasL水平與CHC患者的免疫功能密切相關?？赡苁峭ㄟ^抑制CHC患者肝細胞或其他表達膜性FasL細胞的基質金屬蛋白酶活性，抑制sFasL產生，減少 sFasL與 sFas結合的機會，而 sFas可中和FasL，封閉免疫活性細胞FasL的作用，減輕其對肝細胞的致凋亡作用，從而控制患者免疫功能。

綜上所述，CHC患者存在明顯的免疫功能失衡情況，而利巴韋林聯合PEG－IFNα－2a治療能有效調整患者的免疫功能，促進病情康復。血清sFas和sFasL水平可能是導致患者免疫功能下降的重要原因。但本研究也存在一定缺陷，如有臨床研究表明增加利巴韋林劑量可提高臨床療效[13]，但本研究未涉及，因此可加大研究樣本量及延長時間進行進一步研究。

[1]吳 迪，寧 琴.2014年慢性病毒性肝炎臨床診療進展[J].實用肝臟病雜志，2015，18（1）：10 － 14.

[2]陳 靜，呂 娜，呂欣穎，等.山東煙臺某醫院就診患者丙型肝炎血清流行病學調查[J].國際流行病學傳染病學雜志，2016，43（3）：215 － 216.

[3]饒慧瑛.丙型肝炎直接抗病毒治療研究進展[J].實用肝臟病雜志，2016，19（4）：390 － 393.

[4]陳斗仁，劉興麗，劉小艷，等.干擾素α－2a聯合利巴韋林抗丙型肝炎病毒感染的臨床研究[J].中華醫院感染學雜志，2015，25（18）：4163 － 4165.

[5]尚 佳，徐小元，陳新月，等.聚乙二醇干擾素α－2a聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎無應答患者的療效及影響因素[J].中華臨床感染病雜志，2015，8（3）：232 －237.

[6]孫玉勝.聚乙二醇干擾素α－2a聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎療效的影響因素分析[J].熱帶醫學雜志，2015，15（9）：1252－1254.

[7]Bandiera S，Billie BC，Hoshida Y，et al.Chronic hepatitis C virus infection and pathogenesis of hepatocellular carcinoma[J].Curr Opin Virol，2016，20（12）：99.

[8]邱新野，秦 立，尹 月，等.慢性丙型肝炎直接抗病毒藥物治療進展[J].實用藥物與臨床，2015，18（10）：1256 － 1260.

[9]Sjogren MH，Holtzmuller K，Sjogren RW.Peginterferon alfa－2a and Ribavirin in Patients with chronic hepatitis C and inherited bleeding disorders[J].Hepat Mon，2017，4（7）：39 － 50.

[10]Naing C，Sitt T，Aung AT，et al.Sustained virologic response to a dual peginterferon alfa－2a and ribavirin in treating chronic hepatitis C infection：A retrospective cohort study[J].Medicine，2015，94（30）：1234.

[11]姚維敏，郭健文，陳 焰.聚乙二醇干擾素α－2a聯合利巴韋林治療慢性丙型肝炎的療效評價[J].河北醫學，2017，23（3）：356 － 359.

[12]Farid C，Sheikh WE，Swelem R，et al.Frequency of FOXP3 ＋Regulatory T－cells in the Blood of Chronic Hepatitis C Patients with Immune Mediated Skin Manifestations；Relationship to Hepatic Condition and Viral Load[J].Clin Lab， 2016， 62（12）：2339.

[13]仇嬌敏.抗病毒藥物治療時間和劑量對慢性丙型肝炎患者治療效果影響的研究[J].臨床和實驗醫學雜志，2015，14（4）：265－268.