腫瘤性骨軟化癥特征及診治

李 偉，王向黨，左慶瑤，王 紅，黃彥弘，宋 慧，鄧 微

腫瘤性骨軟化癥(tumor-induced osteomalacia ，TIO)，是一種罕見的骨軟化癥，是由腫瘤引起腎臟排磷增加造成的獲得性低血磷性骨軟化癥，目前世界上僅報道了350例[1]。近年研究表明，TIO的病因是由于腫瘤分泌成纖維細胞生長因子-23(fibroblast growth factor23，FGF23)、細胞外基質磷酸糖蛋白(matrix extracellular phosphoglycoprotein，MEPE)、分泌型卷曲相關蛋白(screted Frizzled related protein 4，sFRP4)等物質，使磷酸鹽在腎小管的重吸收減少，進而引起低磷血癥[2]；慢性低磷血癥最終導致骨礦化不足引起骨軟化，臨床表現為乏力、骨痛，嚴重者出現骨折、骨骼畸形。其中以分泌FGF23的腫瘤最為常見[3]。由于TIO的腫瘤的種類較多，絕大多數為間葉組織起源，分布廣泛，很難被發現；造成此病診斷率低，與遺傳原因引起的低磷骨軟化癥鑒別困難。本研究分析我院15例TIO患者的診治情況，并對臨床特征進行分析，以提高對TIO的認識及臨床診治水平。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇北京積水潭醫院內分泌科2012-01至2017-10確診的15例TIO患者。

1.2 方法 (1)完善病史采集；(2)完善化驗檢查資料采集：血生化檢查、骨代謝標志物檢查、血氣分析、尿液檢查(尿 pH、尿糖，尿磷、尿蛋白、尿肌酐)、CT或MR、骨密度、骨掃描、奧曲肽顯像或PET-CT；(3)腫瘤體積計算公式[4]：(長×寬×高)/2；(4)腎小管磷重吸收率(TRP)=1-(磷酸鹽清除率/肌酐清除率)=1-(血肌酐×尿磷/血磷×尿肌酐)。腎磷酸根閾值(RTPC)=腎小管最大磷重吸收量(TmP)/腎小球濾過率(GFR),根據血磷和TRP在 Walton-Bijvoet 線列圖上測得TmP/GFR[5]；(5)血清FGF23測定：應用酶聯免疫吸附測定C-末端片段濃度(immtopics，san clemente，CA，USA)；(6)骨密度應用雙能X射線吸收法骨密度儀測定；(7)全身骨掃描顯像采用99mTc-MDP為顯像劑，奧曲肽顯像采用99mTc-OCT為顯像劑，PET-CT采用18F-FDG(例8為68Ga-DOTA-TATE)為顯像劑。

2 結 果

2.1 臨床資料及檢驗結果 15例(19例次)中，男8例，女7例。其中，2例復發(13.3%)，1例為復發后惡變(6.7%)。平均(42.8±10.7)歲，平均病程(3.5±2.8)年。15例均有骨痛及肌無力，重者翻身及行走困難；8例有身高變矮(53.3%)；4例出現脆性骨折(26.7%，表1)。

患者入院血磷均明顯低于正常，平均為(0.41±0.10)mmol/L；尿磷平均為(17.95±11.35)mmol/24 h，大多低于正常(79%)，僅4例次(21.1%)正常。RTPC均減低，為(0.33±0.10)mmol/L(表1)。其他骨代謝指標：Ca(42%減低，58%正常)及25-VitD(75%減低，25%正常)減低或正常；tP1NP(87%升高，13%正常)、β-CTX(75%升高，25%正常)、OC(13%升高，87%正常)、PTH(47%升高，53%正常)、ALP(63%升高，37%正常)升高或正常(表2)。其中4例行FGF23的檢測。病例11行FGF23化驗為>2000 RU/ml(正常范圍5～105 RU/ml)，病例13為782.23 RU/ml，病例14為196.45 RU/ml，病例15為583.52 RU/ml。

2.2 腫瘤定位檢查 共5例次查體發現腫瘤(26.3%);18人次行奧曲肽現象檢查，13例次陽性(72.2%)；11人次行PET-CT，均為陽性；7例次行彩超檢查，均為陽性；18人次行CT/MR檢查，均為陽性。19例次病灶中位于骨骼組織的為10例次(52.6%)，位于軟組織的9例次(47.4%，表3)。

2.3 骨掃描及骨密度檢查 有15例次行全身骨掃描檢查，均表現為嚴重骨質疏松代謝性骨病征，伴多發機能不全骨折，符合骨軟化癥。有9例次行骨密度檢查，結果提示為骨量減少或骨質疏松；4例次于術后1年復查，較前有明顯改善(t=-6.984，P=0.006,見表4)。

2.4 治療及病理 15例均行手術治療，例1行2次手術，例11行4次手術，其中13例手術一次治愈(86.7%)。手術一次治愈患者中，除例13外，手術后血磷均于3 d內恢復(92.3%)，平均恢復時間為(3.7±1.6)d。19次術后病理結果均為磷酸鹽尿性間葉細胞瘤混合結締組織型(PMTMCT)，其中例11為PMTMCT腫瘤良性惡變(Ki67分別為<5%、8%、15%、24%)。例11曾給予皮下及靜脈奧曲肽治療，血磷由0.31升至0.42 mmol/L(表1)。

2.5 不同組織來源腫瘤臨床特征比較 因例11及其復發病例存在組織類型改變，不予分析。對剩余15人次的進行分析：腫瘤位于軟組織患者(6例)較腫瘤位于骨組織患者(9例)，血磷(0.37±0.07vs0.48±0.10；t=2.264，P=0.041)及RTPC(0.30±0.07vs0.41±0.03；t=3.158，P=0.010)均減低，腫瘤體積無明顯差異(10.7±12.0vs6.8±5.3；Z=-0.118，P=0.906)。相關性分析顯示：血磷與RTPC、β-CTX、腫瘤組織來源相關(r=0.893、0.517、0.647；P<0.001、0.049、0.009)；RTPC與tP1NP、腫瘤體積、腫瘤組織來源相關(r=0.586、-0.698、0.801；P=0.045、0.012、0.002)。回歸分析顯示：血磷主要受RTPC影響(標準系數0.836，t=3.862，P=0.005)；RTPC受腫瘤體積、腫瘤組織來源相關影響(標準系數0.405、0.546，t=-2.635、3.925，P=0.030、0.004，表3)。

表1 15例TIO患者19人次住院一般資料及生化特征

注:①第1次復發；②第2次復發；③第3次復發；N：未測2 hUP：24小時尿磷；RP：術后血磷恢復正常時間；RTPC：腎磷酸根閾值

表2 15例TIO患者19人次骨代謝標志物情況

注:①：第一次復發；②：第二次復發；③：第三次復發；N：未測；2 hUP：24小時尿磷；RP：術后血磷恢復正常時間；RTPC：腎磷酸根閾值

表3 15例TIO患者19人次腫瘤定位檢查情況

注:①：第一次復發；②：第二次復發；③：第三次復發；N：未測；2hUP：24小時尿磷；RP：術后血磷恢復正常時間；RTPC：腎磷酸根閾值；PE：體格檢查；US：超聲；-：檢查未發現；+：檢查有陽性發現；N：未做

表4 4例TIO患者手術前及術后1年股骨頸骨密度檢查

3 討 論

TIO是一種因腫瘤分泌相關物質使磷排出增加而導致的低磷骨軟化癥，以分泌FGF23最為常見。FGF23增多后引起抑制近端腎小管的鈉-磷共轉運蛋白(NaPi)，促使腎小管對磷的排泄。同時，抑制腎臟1a-羥化酶的活性，導致1,25(OH)2D3的合成減少，使磷由腸道的吸收減少。兩者共同導致了低磷血癥，進而骨軟化癥[6]。從病理生理角度講，該病尿磷排出增加。但本研究發現24 h尿磷檢查79%的TIO患者低于正常(僅21%的患者為正常)，未見升高，且相關性分析及回歸分析均未顯示24 h尿磷對血磷有顯著影響。此種現象是由于尿磷會隨血磷減低而下降，隨著尿磷的逐漸減少，24 h尿磷正常甚至低于正常；另外，24 h尿磷受腎小球濾過率的影響，以上兩者使24 h尿磷并不能體現磷丟失的情況。而RTPC可以較好的避免上述情況，較好的反映腎小管重吸收磷的受損情況，本研究也顯示RTPC與血磷有很好的相關性，并且是其主要影響因素[7]。

本研究顯示，TIO患者典型臨床表現為：骨痛及肌肉無力，部分出現骨軟化和骨折；血磷低，RTPC低，Ca及25-維生素D減低或正常，tP1NP、β-CTX、OC、PTH、ALP升高或正常；骨密度減低，骨掃描提示為代謝性骨病。這些異常表現的病生理基礎是血磷的下降，引起骨骼及肌肉的；與遺傳、藥物等原因引起的低磷骨軟化癥類似，無法明確鑒別[8]。因此，腫瘤的定位就成為診斷及治療的關鍵，但由于TIO的責任病灶幾乎可以分布在機體任何部位，這使其定位困難[9]。目前主張采取循序漸進的方式，包括體格檢查、功能成像(奧曲肽顯像及PET/CT)、解剖成像(CT、MR、B超)，當然對于特殊的腫瘤可以采取其他的方法(如內鏡等)。體格檢查在臨床中易被忽視，本研究顯示體格檢查就可以發現26.3%的病灶，而且還有助于其他定位檢查準確度的提高[1]。腫瘤的功能成像為初始步驟，目前主要有奧曲肽顯像及PET/CT，總體上看，前者的特異性強于后者，敏感性差于后者[10]。另外科研機構和國外還有68Ga DOTA-TATE PET/CT、111In-octreotide SPECT/CT等，進一步提高了TIO責任病灶的準確性[11，12]。功能成像完成后需要解剖成像進行確認，規劃后進行手術。常規影像學檢查陰性而臨床高度懷疑TIO者，也可以進行靜脈分段取血測血清FGF-23濃度[13]。目前沒有一種方法可以完全準確的確認TIO的責任病灶，因此在醫療條件不足的情況下，可疑責任病灶的切除不失為一種方法。此外，對于病理類型不適于手術治療的患者，也可以考慮放化療治療[3]。對于手術無法切除或無法發現責任病灶的患者，既往主要是補充中性磷溶液和1，25-(OH)2VitD治療，但長期治療有誘發三發性甲狀旁腺亢進癥的風險[14]；也有應用奧曲肽及射頻消融治療的有效的報道[15，16]，本研究中的11c病例應用奧曲肽治療，血磷較前稍所上升。FGF23特異性單克隆抗體可能是此類患者未來治療的一種選擇。

需要注意的是，既往文獻認為TIO的責任病灶基本均為良性，惡性及復發概率<5%[3]。但本研究中，復發病例占13%，其中1例為復發后惡變，惡性病例占7%，與近期報道類似[8，15]。可見TIO的患者存在復發及惡性風險，應該提高警惕，加強隨診。本研究顯示，手術一次性治愈的患者血磷大多可以在3 d內恢復正常，復發及惡性病例血磷恢復時間相對較長，一般大于7 d，甚至不恢復。

絕大多數 TIO 是由骨或軟組織的 PMT 引起,也有報道稱與肺小細胞癌 、結腸腺癌 、前列腺癌及多發性神經纖維瘤病等有關；但也有病理為PMT，但非TIO的個案報道[7，17]。本研究患者的腫瘤病理均為尿磷酸鹽間葉細胞腫瘤混合結締組織型(PMTMCT)，分別發生在軟組織及骨組織。分析發現在腫瘤體積無明顯差異的情況下，腫瘤位于軟組織患者較腫瘤位于骨組織患者血磷及RTPC均更低；這可能與軟組織較骨組織血供更為豐富，產生的FGF23能夠更多的到達血循環中相關。回歸分析顯示RTPC受腫瘤體積、腫瘤組織來源相關影響，可見對于良性TIO患者來說，軟組織的大腫瘤病情可能分泌FGF23更多，病情更重。

由于本文是回顧性研究，未完全檢查所有患者的FGF23濃度，只能通過血磷及RTPC來間接反應FGF23的濃度。目前TIO腫瘤產生FGF23的機制尚不清楚，有研究認為可能與FN-FGFR1(fibronectin-fibroblast growth factor receptor 1)融合蛋白表達異常；氧誘導因子-1(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)活性增強等原因相關[18,19]。

綜上所述，對于TIO的患者應警惕惡性及復發的可能；RTPC能較24 h尿磷更好的反映腎小管重吸收磷的受損情況；腫瘤位于軟組織患者較腫瘤位于骨組織病情更為嚴重。

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