未足月胎膜早破研究進展

楊雪梅 綜述 尚麗新 審校

未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membrane，PPROM)是指妊娠20周以后、未滿37周胎膜在臨產前發生破裂。單胎PPROM發生率為2%～4%，雙胎PPROM發生率可高達7%～20%[1]。PPROM對母兒危害極大，有15%～25%并發有臨床癥狀的絨毛膜羊膜炎(chorioamnionitis，CA)，有15%～20%發生產后感染，且破膜孕周越早，感染的發生率越高，有2%～5%并發胎盤早剝[2]；而PPROM最重要的胎兒風險就是早產并發癥，盡管積極保胎，仍有約50%孕婦在破膜發生1周內分娩，約占早產原因的1/3[2,3]。PPROM嚴重影響母嬰健康[4,5]，并且目前尚無證據表明，PPROM后立即終止妊娠能避免這些風險[2]。因此，了解PPROM的病因，盡早診治及合理預防管理對于改善母嬰結局至關重要。

1 病因及發病機制

1.1 感染 感染導致PPROM的機制包括：(1)病原微生物進入羊膜腔后，刺激單核-巨噬細胞分泌高遷移率族蛋白β1(human high mobility group protein β1, HMGβ1)、白細胞介素-1β(interleukin 1β, IL- 1β)、腫瘤壞死因子a(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等炎性因子，炎性因子與各種受體結合，激活各種絲裂原活化蛋白激酶通路并引發炎性反應，同時炎性因子通過誘導活性氧、膠原重塑，以及前列腺素的釋放來削弱胎膜強度和彈性[6]。(2)前列腺素(prostaglandin, PGs)合成增多，孕婦細菌感染后，包括糖多脂(lipopolysaccharides, LPS)在內的細菌產物可以通過改變膜磷脂釋放PG前體花生四烯酸，以增加胎膜PG的合成能力，并降低PG的代謝。而PGs參與子宮頸軟化、子宮肌層收縮及臨產、早產臨產的級聯瀑布反應，同時PGs能上調基質金屬蛋白酶(MMPs)在胎膜中的表達，前列腺素E2(PGE2)和PGF 2a是MMPs生產所需要的，并且LPS也可以增加人胎膜中MMPs的產生，進一步加快ECM降解，使胎膜弱化并破[7]。(3)泌乳素和鈣的變化：感染的PPROM孕婦羊水中泌乳素、鈣、納及氯化物等增加，鉀減少；同時，孕婦及胎兒血中分子甲狀旁腺激素、1, 25 -二羥維生素D3大量增加，升高的泌乳素使胎膜通透性改變，羊水中鈉、氯化物等電解質紊亂和羊水滲透濃度改變導致胎膜結構受損；另外，羊水中的泌乳素可通過胎膜調控PGE 2的產生，引起子宮肌收縮。甲狀旁腺激素、1, 25 -二羥維生素D3增加可引起鈣的升高，進而引起PGE2的釋放，引發宮縮。

1.2 胎兒與母體因素 胎兒及母體因素包括，(1)羊膜腔壓力增加：雙胎、巨大兒、羊水過多、腹部受到外力撞擊、長期慢性咳嗽、便秘等。在正常妊娠中，隨著孕齡的增加, 宮腔內壓力與胎膜強度也增大并維持一定平衡。覆蓋在子宮頸部位的胎膜相對于其他區域是一個生理性薄弱部位，并且表現出膠原重塑增加的生物化學和組織學特性。生理薄弱區的組成膜內(羊膜、絨毛膜)MMP、凋亡增加，并且細胞密度也和其他部位有所差別。當子宮內壓力過高, 超過胎膜所能承受的強度，這種平衡被打破便發生胎膜早破；由于胎膜破裂區域經過弱區，所以專家推斷，胎膜破裂由此區域開始[6]。(2)胎膜受力不均：胎位異常或頭盆不稱時，胎先露部不能正常銜接，致使前羊膜囊受力不均；因手術創傷或先天性宮頸組織結構薄弱，宮頸內口松馳，前羊膜囊楔入，受力不均致胎膜早破；宮頸過短(<25 mm)或宮頸功能不全，宮頸錐形切除，胎膜接近陰道，缺乏宮頸粘液的保護，易受病原微生物感染而致PPROM。(3)吸煙，可能機制為煙草成分作用于子宮血管使其收縮，導致胎盤供血不足和胎盤組織及胎膜改變，也可能為煙草成分可降低某些金屬的滲透性，如Zn、Cu在吸煙孕母血中及羊水中均有明顯下降，而Zn、Cu與胎膜中的膠原合成有關。

1.3 維生素缺乏 胎膜的削弱與破裂是膠原的重塑和凋亡所致，而活性氧(reactive-oxygen species，ROS)的產生與組織重塑密切相關。既往研究表明，妊娠期低維生素C的攝入可能與PPROM風險增加相關，因為維生素C作為抗氧化藥可用于中和ROS，預防胎膜削弱與重塑，從而預防PPROM以及由此產生的早產[8]。維生素E是脂溶性抗氧化藥，可以抑制ROS誘導的脂質過氧化物的潛在膜損傷作用，所以可作為預防有潛在胎膜破裂風險的調節劑。但最新有研究報道不一樣的觀點，認為維生素C不但不能使胎膜強化，反而促進其羊膜細胞凋亡，弱化胎膜，尤其是高劑量下。該研究者認為，維生素C不抑制，反而加劇氫過氧化物誘導WISH細胞、羊膜上皮和間充質細胞凋亡，從而促使胎膜早破的發生[9]。

1.4 其他 手術操作(約1.2%羊膜穿刺術后, 3%～5%診斷性胎兒鏡術后, 10%手術性胎兒鏡術后發生 PPROM)，與自發性PPROM相比，手術操作所致PPROM者，正常羊水量有利于妊娠結局，一項關于11例羊膜腔穿刺后PPROM的患者研究中，其中有72%的患者在1個月內羊水量都處于正常范圍，最終圍產期存活率為93%[10]。另外，體重指數<20、孕婦年齡>35 歲或<18歲、妊娠后期性生活、劉易斯血型隱性和非分泌型 Le a(+/-) b(-) 孕婦、精神壓力過大等與 PPROM 的發生呈正相關。

2 診 斷

絕大部分PPROM可以通過患者病史(陰道是否流液)及體格檢查(陰道后穹窿是否積液)進行診斷。檢查的原則應該是將導致感染的發生率降至最低。經陰道婦科檢查會增加感染的風險，除非患者已經臨產或者即將臨產，否則應避免婦科檢查[2]。經陰道無菌窺器檢查能觀察宮頸炎、臍帶脫垂的情況，以及宮頸有無擴張及消失的情況，還可獲取宮頸陰道分泌物進行培養。

PPROM的診斷還可借助一些輔助檢查：(1)陰道液pH測定，如pH≥6.5，提示胎膜早破，其靈敏度85.0%～90.7%，特異度39.7%～81.33%。但血液、尿液、宮頸黏液、精液及細菌污染可出現假陽性(約為17.4 %)[11]。若破膜時間過長或者殘余液體過少，則檢測結果可出現假陰性。(2)羊水結晶法，其靈敏度和特異度分別51.4%～85.0%與70.8%～79.0%。但是當樣本混有宮頸黏液或者玻片上有指紋時，可能出現假陽性；當樣本混有尿液、 糞便、血液，或者破膜時間超過24 h可能出現假陰性[11]。(3)超聲檢測羊水量變化進行PPROM診斷，但由于孕期引起羊水量改變的原因較多，因此超聲診斷PROM的可行性受到質疑。(4)羊膜鏡檢查, 看不到前羊膜囊。(5)宮頸-陰道分泌液中的胎兒纖維結合素、胰島素樣生長因子結合蛋白-1、甲胎蛋白的檢測，該診斷方法靈敏度高，但特異度非常低，如果陰性強烈支持胎膜完整，陽性不能診斷PPROM。(6)以上檢查只能作為PROM診斷輔助，其金標準是超聲介導經腹腔滴注靛藍胭脂紅燃料，隨后將染藍色液體通入陰道，通過染色的棉塞或臀墊記錄，但應該和尿液區別，尿液遇染藍色液體也會變藍。

3 處 理

3.1 終止妊娠的時機 PPROM的處理受孕周及產婦并發癥等高危因素的影響，準確核對孕周、明確胎齡、評價孕婦及胎兒情況對做出正確處理十分重要。出現以下情況時需要立刻終止妊娠：胎兒宮內情況不佳、臨床CA、明顯胎盤早剝表現、臨產。否則，孕周是PPROM選擇終止妊娠或者期待治療的關鍵(表1)[2]。

表1 不同孕周未足月胎膜早破的管理[2]

按照國外最新指南，將小于24周的PPROM劃分為無生機PPROM，發生率小于1%，40%～50%將在一周內分娩，70%～80%在破膜后2～5周分娩[2]。文獻[12]報道，發生在22周以后的PPROM胎兒存活率大約為57.7%，而發生在22周以前的PPROM胎兒存活率僅有14.4%。

PPROM妊娠超過34周者建議引產。如果超過34周繼續期待管理，需要考慮繼續妊娠的利弊，并與患者交代清楚，期待治療不應該超過34周。如果母兒情況穩定，小于34周的PPROM可以選擇繼續期待治療。

3.2 期待治療

3.2.1 宮縮抑制藥的使用 宮縮抑制藥在PPROM治療中的使用尚存在爭議，各專家推薦使用的宮縮抑制藥種類也不一致。宮縮抑制藥的使用可以延長孕周，延長潛伏時間，減少PPROM 48 h內的分娩率，能為糖皮質激素促胎肺成熟發揮最大效能，但卻使34周前CA的發生風險增加[2]。宮縮抑制藥能暫時抑制宮縮，但不能防止早產的發生，雖然其使用證據不如糖皮質激素及抗生素的使用證據充分，但專家建議，預計在32周前可能分娩的PPROM孕婦，應用硫酸鎂可以保護胎兒神經、降低新生兒患腦癱的風險，并且其益處早已被隨機對照試驗證明[13]。另外，有研究表明靜脈注射鎂也有降低早產兒腦性麻痹的風險[14]。常用的宮縮抑制藥包括鈣離子拮抗藥、β腎上腺素能受體激動藥、鈣通道阻滯藥、前列腺素合成酶藥抑制藥、縮宮素受體拮抗藥，以及一氧化氮供體。

3.2.2 糖皮質激素的應用 Cochrane Meta分析指出無論胎膜是否完整，糖皮質激素的使用均有益處，并建議將糖皮質激素作為所有早產風險的常規治療[15]。另外，大量研究表明PPROM產前應用糖皮質激素能明顯降低新生兒死亡、呼吸窘迫綜合征、心室內出血及壞死性小腸結腸炎的發生率，且不增加任何孕周母嬰感染的風險[15，16]。妊娠24～34周的PPROM孕婦，以及妊娠23周，估計一周內有早產風險的PPROM孕婦建議使用糖皮質激素[17]。最近的研究數據表明，在妊娠34周～36周+6使用倍他米松可以降低新生兒呼吸道發病率[18]。目前雖然PPROM是否受益了第二療程的糖皮質激素治療尚不清楚，但既往有研究報道每周使用糖皮質激素治療可導致新生兒出生體重及頭圍減低[19]，而目前又有報道指出重復糖皮質激素治療不會引起新生兒病率及孕婦CA發病增加[16]。目前常用的糖皮質激素標準療程為：倍他米松 12 mg，1次/d，肌內注射，共兩次，或地塞米松 6 mg，2次/d，肌內注射，共 4 次[15]。

3.2.3 抗生素的應用 廣譜抗生素的使用可以延長孕周、減少母嬰感染，還能為PPROM孕婦爭取促胎肺成熟治療的時間，降低孕齡依賴性疾病的發病率[20]。最佳抗生素治療方案尚不確定，但多種方案已證實有效，根據現有資料，為減少母嬰感染及孕齡依賴性疾病的發病，推薦34周前PPROM者在期待治療時使用氨芐青霉素和紅霉素先靜點后口服7 d療程，即氨芐西林2 g 和 紅霉素 250 mg，靜脈注射， 1次/ 6 h，使用48 h后改為阿莫西林 250 mg 和紅霉素 333 mg， 口服， 1次/ 8 h，連續使用5 d后停藥[20]。阿莫西林-克拉維酸的使用與壞死性小腸結腸炎發病率相關，所以不推薦使用[20]。盡管對于對β-內酰胺抗生素過敏的婦女沒有充分研究的替代方案，但該人群可以合理單獨使用紅霉素。GBS陽性的PPROM孕婦，無論產前是否已經預防性使用抗生素，均應在產時使用抗生素預防GBS垂直傳播感染[21，22]。

3.3 CA的治療 CA是指羊水、胎膜、胎盤和(或)蛻膜的感染，可導致嚴重的母嬰妊娠不良結局，其發病率與PPROM潛伏時間成正相關[23]。CA可分為臨床CA及組織學CA，目前較為嚴格的診斷標準有賴于胎盤組織學檢查，即胎盤組織存在中性粒細胞浸潤。但由于實驗室及分娩前取材的局限性，臨床多采用臨床診斷[24]。CA一經診斷，無論孕周大小均應盡快終止妊娠。一般診斷CA至分娩的時間為3～5 h，如果胎兒接受了足夠的抗生素治療，此期間將不會改變新生兒的預后。目前治療CA廣泛采用廣譜抗生素。國外推薦的標準治療方案是氨芐西林和慶大霉素聯合靜脈使用，若為剖宮產分娩，則使用克林霉素覆蓋厭氧菌[2]。但最近研究表明，克拉霉素、頭孢曲松和甲硝唑組合使用較既往方案更有效，因為該方案具有更廣的抗菌譜、更長的治療持續時間，以及更高的抗生素生物利用度[24]。

3.4 羊膜腔封閉療法 對圍產結局有一定的改善作用，采用生物耦合劑對胎膜破口進行封閉可以延長孕周，降低孕齡依賴性疾病、宮內感染及產褥感染發病率。目前常用的封閉劑有生物蛋白膠、膠原補片、羊膜補片、生物基質補片、氰基丙烯酸酯等。但有研究報道，數種封閉劑對胎膜具有一定的毒性，相對而言，生物蛋白膠是較為安全的封閉劑[25]。也有報道指出血小板及冷沉淀物是很好的封閉劑[26]。但羊膜腔封閉療法仍然存在很多難題，例如：如何快速有效地確定胎膜破裂口、高位破膜不易發現和操作、封閉劑作為外源性物質可能存在感染、過敏等風險，目前對于羊膜腔封閉療法國際尚無統一的適應證，且操作繁雜，費用昂貴，在國內很難廣泛應用。且國內相關病例報道較少。

4 預 防

(1)做好備孕及避孕，減少不必要的流產及引產。(2)孕期定期產檢，重視生殖泌尿系感染的篩查，對于妊娠合并生殖泌尿系感染的孕婦積極治療[4]。(3)合理補充維生素、a-硫辛酸(LA)。(4)對于既往有過PPROM史的孕婦，應該在妊娠16～24周開始提供孕酮以降低復發性自發性早產的風險。同時超聲監測宮頸長度，對于單胎妊娠、既往有小于34周的自發早產史、并且在妊娠24周前的宮頸長度變短(小于25 mm)者進行宮頸環扎[2]。(5)針對高危因素進行預防管理，例如，多胎妊娠、羊水過多、巨大胎兒、胎位異常、子宮畸形、前置胎盤、宮頸機能不全、妊娠期合并癥(糖尿病、高血壓、貧血等)、生殖道感染、慢性咳嗽、便秘，等等。

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