肝臟惡性腫瘤腹腔鏡下射頻消融術(shù)后并發(fā)靜脈血栓的回顧性研究

劉長春 董景輝 安維民 馬 威 王 斌 劉春燕 王仁貴 董 健*

射頻消融(radiofrequency ablation，RFA)術(shù)是治療肝臟惡性腫瘤較成熟的微創(chuàng)方法[1-3]。對于種種原因不能手術(shù)，或不能耐受手術(shù)的肝臟惡性腫瘤患者，美國國立綜合癌癥指南推薦，當(dāng)單發(fā)腫瘤直徑＜5 cm，或多發(fā)腫瘤但最大直徑＜3 cm的肝臟腫瘤患者，如果其肝硬化Child-Pugh分級為A級或B級，且并無血管、膽管侵犯和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，則RFA是首選治療方案[4-8]。目前，RFA已與手術(shù)切除、超選擇性肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)并稱為三大高效治療肝癌的方法[1，9-10]。

隨著RFA在臨床上的廣泛應(yīng)用，其并發(fā)癥也日益受到關(guān)注[11-14]。既往文獻(xiàn)表明，常見RFA治療肝臟惡性腫瘤的并發(fā)癥通常包括穿刺損傷及熱損傷，如肝內(nèi)血管、膽道及相鄰器官的直接損傷，導(dǎo)致消化道大出血、膿腫、胃腸道穿孔、膽道及膽囊損傷、靜脈血栓以及針道轉(zhuǎn)移等[11，13-15]。靜脈血栓作為其中常見的并發(fā)癥之一，尚缺乏系統(tǒng)報(bào)道。因此，本研究通過回顧肝臟惡性腫瘤RFA術(shù)后并發(fā)靜脈血栓患者的資料，總結(jié)其發(fā)生的部位、分布以及血清學(xué)檢查結(jié)果的特點(diǎn)，以期提高臨床診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年10月至2017年10月在解放軍第302醫(yī)院因肝臟惡性占位行射頻消融術(shù)的94例患者，其中女性19例，男性75例；年齡18～81歲，平均年齡(56.0±10.2)歲。按RFA術(shù)后是否發(fā)生靜脈血栓而分為陰性組(68例)和陽性組(26例)。陰性組中平均年齡(54.6±9.8)歲；身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)為24.3±2.3；肝硬化Child-Pugh分級A級23例、B級3例。陽性組中平均年齡(56.6±10.4)歲；BMI為24.9±3.7；肝功能Child-Pugh分級A級62例、B級6例。記錄觀察兩組肝硬化Child-Pugh分級、病理類型、術(shù)前及術(shù)后的血清學(xué)指標(biāo)，包括丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(glutamic-oxalacetic transaminase，AST)、膽紅素、膽堿酯酶、白蛋白、凝血指標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)以及血小板值。兩組患者的一般資料比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，具有可比性。本回顧性研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者簽署知情同意書。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝內(nèi)占位，包括肝臟原發(fā)與轉(zhuǎn)移腫瘤；②行腹腔鏡下射頻治療者，包括腹腔鏡及開腹消融術(shù)；③RFA前1周內(nèi)行MR增強(qiáng)檢查；④RFA術(shù)后3 d內(nèi)行CT增強(qiáng)檢查；⑤術(shù)前1周內(nèi)及術(shù)后第2 d均行血清學(xué)檢查，包括ALT、AST、白蛋白、膽紅素、白蛋白、膽堿酯酶、凝血功能及血小板等。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①因肝惡性占位病變行射頻治療外的任何治療方式的患者；②RFA術(shù)前即已存在靜脈系統(tǒng)血栓和(或)癌栓的患者；③嚴(yán)重肝、腎功能不全者；④因各種原因?qū)е挛催M(jìn)行CT、MR檢查者。

1.3 儀器與材料

KARL STORZ Xenon 300型腹腔鏡(德國卡爾史托斯公司)；GE E9彩色超聲診斷儀(美國GE Healthcare公司)；OLYMPUS CELON雙極射頻消融治療儀(日本奧林巴斯公司)，射頻治療儀輸出功率范圍為1～250 W，頻率470 kHz，射頻針直徑為1.8 mm，長度100～280 mm；HDXT 3.0T磁共振成像儀(美國GE healthcare公司)；釓噴酸葡胺(馬根維顯，德國拜耳公司)；寶石CT(美國GE Healthcare公司)；碘普羅胺(優(yōu)維顯，德國拜耳公司)。

1.4 RFA治療與影像學(xué)檢查

(1)人工氣腹，建立通道置入腹腔鏡，聯(lián)合超聲定位，結(jié)合術(shù)前MR檢查選擇合適穿刺點(diǎn)，標(biāo)記腫瘤位置，確定進(jìn)針角度及深度，將射頻針穿入后根據(jù)腹腔鏡及超聲定位調(diào)整進(jìn)針方向，選擇最佳位置后對腫瘤進(jìn)行RFA。根據(jù)腫瘤位置、大小及數(shù)目選擇合適穿刺針長度和消融時(shí)間，較大病灶可多針、多次消融，確認(rèn)腫瘤毀損后封閉、灼燒針道，拔除穿刺針。

(2)所有患者均于術(shù)前1周內(nèi)行MR增強(qiáng)檢查及術(shù)后3 d行CT增強(qiáng)檢查。術(shù)前磁共振檢查采用八通道體部線圈，成像序列包括T1WI、T2WI、DWI、軸位T1WI的LAVA增強(qiáng)，采用靜脈團(tuán)注0.2 ml/kg馬根維顯造影劑和注射20 ml生理鹽水。術(shù)后1月行CT增強(qiáng)，對比劑使用優(yōu)維顯，流率4.0 ml/s，分別進(jìn)行平掃、動(dòng)脈期、靜脈期和延遲期掃描，層厚1.25 mm。

1.5 影像學(xué)評價(jià)及隨訪

(1)所有圖像均在工作站重建，由兩名放射科醫(yī)師(副主任醫(yī)師，分別從事腹部放射學(xué)12年和17年)分別對術(shù)前MR及術(shù)后CT圖像進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)內(nèi)容包括：①按照Recist標(biāo)準(zhǔn)，對術(shù)前病灶及術(shù)后壞死的部位和大小分別測量并記錄；②術(shù)后栓子的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為CT顯示門靜脈及肝靜脈內(nèi)低密度無強(qiáng)化區(qū)，延遲期仍未見明顯強(qiáng)化，記錄栓子發(fā)生的部位、范圍，與消融術(shù)后壞死區(qū)是否處于同一肝段或肝葉。當(dāng)意見存在差異時(shí)，取協(xié)商一致后意見為最終結(jié)果。

(2)記錄所有靜脈血栓陽性的患者所采用的治療方式，并進(jìn)行術(shù)后3個(gè)月的隨訪。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

所有數(shù)據(jù)使用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，按RFA術(shù)后是否發(fā)生靜脈血栓分為兩組，分別比較兩組患者的年齡、性別、肝硬化Child-Pugh分級、病灶大小、術(shù)后消融壞死區(qū)大小，以及血清學(xué)檢查結(jié)果，采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

(1)在94例肝臟惡性腫瘤中，包括原發(fā)性肝癌89例，膽管細(xì)胞癌2例，轉(zhuǎn)移3例(結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移1例，胸腺癌轉(zhuǎn)移1例，腎癌轉(zhuǎn)移1例)，88例患者有肝硬化病史，6例患者為多發(fā)病灶，共100個(gè)惡性結(jié)節(jié)行RFA術(shù)。

(2)所有血栓均發(fā)生于RFA所在肝段及肝葉，未出現(xiàn)跨肝葉及門靜脈、肝靜脈主干的血栓。根據(jù)RFA術(shù)后是否并發(fā)血栓分為兩組，陽性組RFA術(shù)前病灶最大徑為(2.45±1.2)cm陰性組為(2.08±0.9)cm，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而RFA術(shù)后陽性組壞死區(qū)最大徑為(7.05±1.4)cm，明顯大于陰性組的(5.87±1.3)cm，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.94，P＜0.01)。

表1 兩組RFA術(shù)前與術(shù)后血清學(xué)檢查結(jié)果比較

(3)兩組RFA術(shù)前血清學(xué)檢查各項(xiàng)結(jié)果比較均無差異，術(shù)后兩組ALT和AST血清學(xué)檢查結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.56，t=4.23；P＜0.05)，見表1。

(4)RFA術(shù)后并發(fā)靜脈血栓26例(占27.7%)，血栓僅分布于門靜脈及遠(yuǎn)端分支者15例(占16.0%)，僅分布于肝靜脈及其亞段及遠(yuǎn)端者7例(占7.4%)，同時(shí)分布于門靜脈及肝靜脈系統(tǒng)內(nèi)者4例(占4.3%)，如圖1、圖2和圖3所示。

所有患者未對靜脈血栓的抗凝或溶栓進(jìn)行治療，均只針對RFA行一般支持治療。術(shù)后3個(gè)月CT復(fù)查結(jié)果提示，21例靜脈血栓患者自行吸收，5例患者血栓減小機(jī)化，未見明顯進(jìn)展。

圖1 門靜脈左支內(nèi)低密度血栓形成增強(qiáng)CT圖像

圖2 肝靜脈遠(yuǎn)端分支內(nèi)低密度血栓形成增強(qiáng)CT圖像

圖3 肝靜脈和門靜脈分支內(nèi)血栓形成增強(qiáng)CT圖像

3 討論

肝惡性腫瘤是我國常見的惡性腫瘤性疾病，原發(fā)性肝臟惡性腫瘤常伴發(fā)有肝炎、肝硬化等基礎(chǔ)疾病，繼發(fā)性則常為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移。既往統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，僅有20%～30%的肝臟惡性腫瘤患者可行手術(shù)治療，其他患者往往只能采用非手術(shù)的綜合治療[5-6，10，16-18]。RFA術(shù)是將電極針穿刺進(jìn)入腫瘤內(nèi)部，進(jìn)而使用450～500 kHz波長的交流電流引發(fā)電極周圍的離子振蕩，通過摩擦作用產(chǎn)熱，局部溫度可達(dá)到50～100 ℃，從而導(dǎo)致腫瘤組織凝固性壞死的一項(xiàng)技術(shù)。有研究表明，對于不能耐受手術(shù)、術(shù)后復(fù)發(fā)及多發(fā)轉(zhuǎn)移性肝臟惡性腫瘤，RFA是一項(xiàng)安全簡便療效確切的微創(chuàng)治療方法[6-7，19]。

隨著RFA的廣泛應(yīng)用，其并發(fā)癥逐漸引起研究者的關(guān)注[11]。既往研究表明，RFA常見并發(fā)癥可分為兩大類，一類與穿刺相關(guān)，包括穿刺損傷、大出血、針道轉(zhuǎn)移等，另一類則與消融所致熱損傷有關(guān)，如靜脈血栓等[13-15]。靜脈血栓作為RFA術(shù)后并發(fā)癥的一種，并非罕見，本研究結(jié)果中，27.7%的患者腹腔鏡下RFA術(shù)后并發(fā)靜脈血栓，其發(fā)生機(jī)制與RFA中熱損傷導(dǎo)致的靜脈內(nèi)皮受損相關(guān)，推測原因可能為RFA術(shù)區(qū)所在的靜脈血管壁離電極太近，局部射頻電流強(qiáng)，產(chǎn)生的熱量不能被流速緩慢的靜脈血帶走，從而導(dǎo)致靜脈內(nèi)皮損傷，進(jìn)而產(chǎn)生血栓[20]。本研究中血栓發(fā)生的部位和分布，腹腔鏡下RFA術(shù)后發(fā)生的血栓既可僅分布于門靜脈(16.0%)，也可僅分布于肝靜脈(7.4%)，同時(shí)累及門靜脈及肝靜脈者為4.3%，所有血栓均位于RFA所在及相鄰肝段及肝葉，且位于消融術(shù)區(qū)及周圍的相應(yīng)門靜脈及肝靜脈的分支，未出現(xiàn)跨肝葉或肝段分布。此外，遠(yuǎn)離術(shù)區(qū)的門靜脈主干及第二肝門區(qū)、下腔靜脈均未檢出任何靜脈血栓，提示靜脈血栓與腹腔鏡下RFA手術(shù)相關(guān)，是其并發(fā)癥之一。

本研究中，根據(jù)RFA術(shù)后血栓的存在與否，分為陽性與陰性兩組，兩組之間的比較結(jié)果表明，陽性組的RFA術(shù)后壞死區(qū)最大徑大于陰性組，提示RFA術(shù)后壞死區(qū)越大，則相應(yīng)區(qū)域內(nèi)靜脈損傷發(fā)生的可能性越高，進(jìn)而導(dǎo)致靜脈血栓的形成概率增加。而兩組RFA術(shù)前病灶的最大徑則無明顯差異，提示術(shù)前病灶大小與靜脈血栓形成無直接相關(guān)性。此外，兩組患者之間的年齡、性別、BMI以及肝硬化Child分級無明顯差異，提示RFA術(shù)后并發(fā)血栓與上述幾種因素?zé)o明顯相關(guān)性。

RFA術(shù)后血栓陽性組與陰性組的血清學(xué)檢查結(jié)果顯示，兩組患者的術(shù)前與術(shù)后的凝血指標(biāo)(INR)、血小板計(jì)數(shù)無明顯差異，提示血栓發(fā)生與患者的凝血狀態(tài)及血小板之間無相關(guān)性。RFA前后血栓陽性組的血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT和AST)均高于陰性組，其他肝功能指標(biāo)，如白蛋白、膽紅素及膽堿酯酶則無明顯差異，推測原因可能為陽性組的術(shù)后壞死區(qū)明顯大于陰性組，肝細(xì)胞損傷較陰性組更嚴(yán)重所致。

本研究中，對于RFA治療后初次評價(jià)是通過術(shù)后3 d內(nèi)的增強(qiáng)CT來完成，這與既往研究中，RFA術(shù)后增強(qiáng)CT評價(jià)常于術(shù)后1個(gè)月進(jìn)行存在明顯差異[6，8，10，20]。這是由于本研究中，術(shù)后3 dCT增強(qiáng)主要用于評價(jià)是否存在嚴(yán)重的并發(fā)癥，RFA后療效的早期評價(jià)，以及局部腫瘤組織的壞死程度和預(yù)后的初步評估，這也可能是導(dǎo)致本研究中，靜脈血栓檢出率明顯高于既往研究的原因。此外，所有RFA術(shù)后并發(fā)靜脈血栓的患者均未進(jìn)行針對血栓的治療，如抗凝、溶栓等，而術(shù)后3個(gè)月的隨訪結(jié)果表明，大部分患者血栓均自行吸收，僅有少部分患者血栓機(jī)化，提示這種靜脈血栓為一過性，當(dāng)靜脈內(nèi)膜修復(fù)完成后即可恢復(fù)。

本研究存在一定的局限性：①本研究入組樣本中，所有RFA均為腹腔鏡下進(jìn)行，并未針對其他消融術(shù)式的比較；②所有靜脈血栓均未行進(jìn)一步干預(yù)，而只行3個(gè)月后隨訪，遠(yuǎn)期效果尚需進(jìn)一步研究；③對于RFA術(shù)后3 d療效的初步評價(jià)和RFA術(shù)后3個(gè)月的隨訪結(jié)果，將在進(jìn)一步研究中探討。

靜脈血栓是腹腔鏡下RFA術(shù)后的并發(fā)癥之一，可發(fā)生于門靜脈、肝靜脈或同時(shí)累及兩者，常見發(fā)生部位是RFA術(shù)所在的肝段和肝葉。隨著靜脈內(nèi)膜的修復(fù)，血栓可機(jī)化和吸收，無需進(jìn)一步干預(yù)。

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