甲狀腺乳頭狀癌超聲聲像圖表*現與頸部淋巴結轉移的相關性

溫 泉 羅渝昆

甲狀腺癌是最常見的內分泌系統惡性腫瘤，據統計，2014年美國甲狀腺癌新發病例為1 665 540例，而死亡病例為585 720例[1]。1975-2009年間，美國甲狀腺癌的年發病率增長了3倍多，其中以甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)增長最為顯著[2]。PTC的頸部淋巴結轉移率可達50%～80%，即使在原發灶較小時也會出現轉移[3-4]。然而，術前超聲對于轉移性淋巴結檢出率僅為50%[5]。因此，本研究通過對PTC患者超聲表現與頸部淋巴結轉移相關性進行分析，以期篩選出與PTC頸部淋巴結轉移相關的惡性超聲圖像特征，從而提高超聲對PTC頸部淋巴結轉移的檢出率，為臨床診治決策提供指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年4月至2017年4月在首都醫科大學附屬北京友誼醫院行甲狀腺癌根治術及頸部淋巴結清掃術的498例PTC患者，且術前已行甲狀腺及頸部淋巴結超聲檢查，術后獲得病理組織。病理診斷由本院病理科具有中級以上職稱醫師完成。在498例患者中，男性162例，女性336例；年齡14～78歲，平均年齡(45±9)歲；病灶最大直徑3.0～49.0 mm，平均為(11.7±7.5)mm。以術后病理結果為金標準，根據術后病理結果將其分為轉移組(163例)及未轉移組(335例)。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：①患者術后石蠟病理診斷為PTC；②初次手術患者；③術前未接受過抗癌治療及內分泌治療；④術前超聲引導下甲狀腺穿刺病理證實為PTC；⑤具有較完整的臨床資料。

(2)排除標準：①合并其他部位的非甲狀腺轉移腫瘤的患者；②有頭頸部放射治療史及遠處轉移；③術中未行頸部淋巴結清掃；④合并其他內分泌系統疾病及代謝性疾病；⑤信息不完全患者。

1.3 儀器設備

常規超聲檢查使用IU22型超聲診斷儀(荷蘭飛利浦公司)，L12-5高頻線陣探頭，探頭頻率5～12 MHz；GE Logiq 9彩色多普勒超聲儀(美國GE公司)，7L線陣式探頭，探頭頻率5～6 MHz。

1.4 檢查方法

囑患者仰臥平靜呼吸，首先將探頭置于頸前正中、甲狀軟骨下方，從上向下滑行直至甲狀腺下極為止，再分別對左葉和右葉進行。對甲狀腺結節應顯示其全貌，并進行測量。同時應注意對頸前區及頸外側區淋巴結進行掃查。

1.5 評估方法與評價指標

(1)評估方法。在預先不知道病理結果的情況下，由1名醫師及1名具有中級以上職稱的超聲醫師對兩組患者的聲像圖進行重新判讀；當2名醫生判讀結果出現不一致時，協商一致后記錄判讀結果。

(2)評價指標。病灶數目、最大徑、縱橫比、邊緣、是否接觸被膜、邊界、聲暈、內部是否呈低回聲、回聲是否均勻、鈣化、血流、有無異常頸部淋巴結。

1.6 統計學方法

應用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以(x-±s)表示，采取t檢驗，計數資料采取非參數檢驗。應用x2檢驗對PTC超聲表現與頸部淋巴結轉移行單因素分析，以頸部淋巴結轉移為因變量，以PTC常規超聲表現為自變量，建立Logisitic回歸模型，采用二分類非條件Logistic回歸分析篩選出PTC常規超聲表現中與頸部淋巴結轉移較密切的危險因素，得到相應的回歸系數(β)、標準誤差(standard error，SE)、OR95%置信區間(confidence interval，95%CI)及P值。采用雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征、超聲表現與頸部淋巴結轉移相關性單因素分析

(1)在498例PTC患者中病理證實頸部淋巴結轉移163例，占32.7%(163/498)，且性別及年齡與PTC頸部淋巴結轉移均存在相關性，其中男性較女性頸部淋巴結轉移的發生率高，差異有統計學意義(x2=9.319，P＜0.05)；而年齡≥45歲患者頸部淋巴結轉移發生率高于＜45歲的患者，差異有統計學意義(x2=9.850，P＜0.05)，見表1。

表1 甲狀腺乳頭狀癌患者性別、年齡與頸部淋巴結轉移相關性(例)

(2)單因素分析超聲圖像特征中病灶數目、最大徑、邊緣是否規則、是否接觸被膜、血流及是否含有微鈣化的6項內容比較，差異有統計學意義(x2=33.094，x2=126.566，x2=127.961，x2=145.087，x2=53.757，x2=6.807；P＜0.05)，且與PTC頸部淋巴結轉移存在一定的相關性，見表2。

2.2 超聲診斷與術后病理結果對照

在163例病理證實轉移的患者中，超聲診斷轉移性淋巴結的82例，術后病理證實有轉移的為78例；超聲未診斷出轉移性淋巴結的416例患者中，術后病理證實有轉移的為83例。頸部淋巴結超聲診斷轉移性淋巴結的靈敏度、特異度、準確度、誤診率及漏診率分別為48.4%、98.8%、96.7%、1.2%和51.6%。

表2 甲狀腺乳頭狀癌患者超聲表現與頸部淋巴結轉移相關性[例(%)]

表3 多元Logisitic回歸分析結果

2.3 頸部淋巴結轉移多元二分類Logisitic回歸分析

二分類多元Logisitic回歸分析結果顯示，最大徑＞10.0 mm、多發病灶、與甲狀腺被膜接觸、血流豐富、邊緣不規則是頸部淋巴結轉移的危險因素(OR=3.3.595，OR=3.103，OR=6.317，OR=2.078，OR=2.882；P＜0.05)，同時男性也是PTC頸部淋巴結轉移的獨立危險因素(OR=2.241，P＜0.05)，見表3。

3 討論

甲狀腺癌是最常見的內分泌系統惡性腫瘤，劉玉琴等[6]報道，預計到2030年，我國甲狀腺癌發病數較2008年增加38.2%。在甲狀腺癌中，PTC約占80%～90%[4]。相關研究表明，PTC在腫瘤早期、原發灶較小時就易出現頸部淋巴結轉移，且殘留的轉移淋巴結也是PTC復發的最常見的原因[3-4]。因此，術前評估是否存在頸部潛在的轉移淋巴結至關重要，以是否存在頸部淋巴結轉移為選擇手術方式的重要依據。目前，在甲狀腺癌熱消融治療中，臨床醫生多以腫瘤體積較小、位置較安全、無頸部淋巴結轉移及遠處轉移作為治療的適應證。

目前，超聲檢查是術前評估甲狀腺癌淋巴結轉移的重要手段。本研究中，超聲診斷轉移性淋巴結的特異度達到98.8%，但漏診率為51.6%。由此可見，缺乏典型征象或者早期出現的轉移性淋巴結診斷較為困難。

3.1 PTC原發灶超聲表現與頸部淋巴結轉移相關性

本研究中提示，多發病灶是PTC頸部淋巴結轉移的獨立危險因素。王剛平等[7]對316例PTC患者的研究中發現，多灶組PTC患者的頸部淋巴結轉移率高于單灶組患者，差異具有統計學意義，與本研究結論相一致。病理學上早期單克隆起源學說認為腫瘤的多灶是來源于單病灶，也就是說小病灶的PTC是由大的原發灶腺內播散或轉移而來。隨著分子生物學的發展，利用PCR和突變基因測序的方法研究BRAFV600E基因突變，證實在雙側PTC中多個癌灶是同一克隆起源的現象占主導地位，但仍然有雙側病灶是不同克隆起源的病例存在[8-9]。

本研究中單因素及Logisitic回歸分析均提示病灶最大徑＞10.0 mm、與甲狀腺被膜接觸、血流豐富與PTC頸部淋巴結轉移相關。美國國家綜合癌癥網(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南[10]認為，腫瘤最大徑＞1 cm是頸部淋巴結轉移的高危因素。腫瘤的生長和擴增速度有賴于腫瘤新生血管的生成和淋巴管的形成，這也為腫瘤轉移奠定了基礎[11]。目前，多項在體及離體實驗證實了血管內皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與新生血管、淋巴管形成及腫瘤的血行、淋巴轉移密切相關。Selemetjev等[12]的研究結果顯示，PTC組織內高水平的VEGF-C與頸部淋巴結轉移及周圍組織侵犯密切相關。而Lai等[13]的研究認為，血清中VEGF-D是PTC頸部淋巴結轉移的獨立危險因素。甲狀腺癌結節越大，與被膜的接觸范圍越大。甲狀腺被膜由外層的甲狀腺鞘和內層的甲狀腺固有膜構成。甲狀腺被深入內部的纖維束分割成小葉，在小葉內及甲狀腺兩層被膜間有豐富的血管網和淋巴管網，淋巴管網是腫瘤細胞腺體內轉移和其侵犯被膜后向淋巴結轉移的便利途徑[14-15]。隨著腫瘤直徑的增大，其生長速度越快，浸潤深度越深，浸潤范圍越廣，其與甲狀腺被膜及腺體內淋巴管的接觸面積極大增加，發生淋巴結轉移的機會也越大。吳艷樂等[16]對900例PTMC中央區頸部淋巴結轉移危險因素分析結果也表明，包膜侵犯是PTMC中央區淋巴結轉移的獨立危險因素。

本研究中，PTC病灶邊緣不規則的患者頸部淋巴結轉移率明顯高于病灶邊緣規則者，兩者的差異具有統計學意義，且病灶邊界不規則是PTC頸部淋巴結轉移的獨立危險因素。在腫瘤發生的早期，生長比較局限，對周圍組織浸潤不明顯，隨著其生長，侵襲性的生物學行為逐漸表現出來，且腫瘤多無包膜或包膜不完整，從某個方向突破侵犯周圍正常組織，超聲圖像上則表現為病灶邊緣不規則，呈分葉狀、乳頭狀、毛刺狀。付超等[17]的研究結果提示，單因素分析PTC原發灶具有毛刺征患者頸部淋巴結轉移率高于不具有毛刺征的患者，差異有統計學意義，但多因素分析毛刺征不是頸部淋巴結轉移的獨立影響因素。

3.2 PTC患者性別、年齡與頸部淋巴結轉移相關性

大量研究發現，PTC的發生及轉移與性別存在相關性。根據世界衛生組織國際癌癥研究署GLOBOCAN 2008數據[18]顯示，中國甲狀腺癌的發病率女性明顯高于男性，男女發病比例為1∶2.5。但性別對PTC轉移和預后的影響目前仍在探討中。本研究中單因素及多因素分析表明，性別與PTC頸部淋巴結轉移密切相關。Ma等[19]的Meta分析結果中顯示，男性PTC患者發生頸部淋巴結轉移的概率是女性患者的1.79倍，95%CI為1.69～1.91。宋燕慶等[20]的研究結果中，男性PTC患者中央區淋巴結轉移率為61.9%，明顯高于女性PTC患者，占44.3%。本研究結果與上述研究一致。

目前，對甲狀腺乳頭狀癌中雌激素受體(estrogen receptor，ER)和孕激素受體(progesterone receptor，PR)表達的研究證實，雌激素可以直接結合于甲狀腺組織中的激素受體起作用。董麗儒等[21]的研究提示，PTC腫瘤組織中ER、PR的表達率可達44%，高于甲狀腺良性結節及正常腺體組織中的表達率，且ER及PR在男女PTC患者腫瘤組織中均有表達。郭海鵬等[22]研究發現，發生頸部淋巴結轉移的PTC患者腫瘤組織ER、PR的表達率明顯低于未發生頸部淋巴結轉移者。而男性體內產生的雌激素明顯低于育齡期女性，推測可能由于雌激素水平的不同導致腫瘤生物學行為的差異，從而影響其頸部淋巴結轉移的發生。

本研究中對498例行PTC患者的臨床及超聲表現特征進行分析，結果顯示，PTC患者中的男性患者、多發病灶、最大徑＞10.0 mm、與甲狀腺被膜接觸、邊緣不規則、血流豐富是PTC頸部淋巴結轉移的特征是獨立危險因素，發生頸部淋巴結轉移的可能性較高，了解這些超聲特征有助于提高超聲對轉移性淋巴結的檢出率，并有助于臨床決策。

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