早發(fā)抑郁患者功能磁共振成像*對(duì)下腦區(qū)靜息態(tài)自發(fā)活動(dòng)與疾病嚴(yán)重程度的相關(guān)性研究

李 鵬 王長(zhǎng)明 李 峰 李先斌 周 艷 王傳躍*

抑郁癥是一種常見(jiàn)的精神疾病，其發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與年齡、性別、神經(jīng)發(fā)育異常、社會(huì)生活事件以及生存周?chē)h(huán)境有關(guān)[1]。目前的研究主要集中在分子生物學(xué)以及基因遺傳學(xué)等方向，近年來(lái)，功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)技術(shù)的發(fā)展對(duì)抑郁癥的研究提供了新的思路，抑郁癥的嚴(yán)重程度與腦區(qū)功能的異常變化可能相關(guān)[2]。作為抑郁癥的一種可能亞型，早發(fā)性抑郁癥(early-onset depression，EOD)是一種以抑郁首次發(fā)作年齡來(lái)劃分的群體，其在疾病的嚴(yán)重程度、治療難度以及預(yù)后評(píng)估均表現(xiàn)出與成年抑郁不同的特征[3-4]。而對(duì)于EOD患者特殊群體的研究尚不夠深入，故通過(guò)靜息態(tài)功能MRI相關(guān)研究探索該疾病的可能發(fā)生機(jī)制。

低頻振幅(amplitude low frequency fluctuation，ALFF)、比率低頻振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation，fALFF)作為可反映靜息狀態(tài)中大腦腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)的成熟指標(biāo)，已大量應(yīng)用于對(duì)精神類(lèi)疾病的研究[5-7]。本研究應(yīng)用靜息態(tài)低頻振幅、比特低頻振幅聯(lián)合應(yīng)用的方法，與漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale，HAMD)分?jǐn)?shù)進(jìn)行相關(guān)性分析，初步探索靜息態(tài)下異常活動(dòng)腦區(qū)與抑郁癥嚴(yán)重程度的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014-2016年在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院門(mén)診以及住院的20例EOD患者并納入EOD組，其中男性13例，女性7例；年齡18～55歲，平均年齡(30.65±10.75)；HAMD-17[9]總分為24～37分，平均(28.3±3.2)分。另選取年齡、性別、受教育程度等方面與EOD組相匹配的20名健康體檢者納入健康對(duì)照組，其中男性13名，女性7名；年齡18～55歲，平均年齡(30.50±10.51)。本研究為非干預(yù)性研究，將按照符合世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言、[國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議(International Conference on Harmonization，ICH)與臨床試驗(yàn)管理規(guī)范(good clinical practice，GCP)，ICH/GCP]的倫理原則以及非干預(yù)性研究使用法律下進(jìn)行。兩組受試者年齡、受教育年限差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有受試者均簽署知情同意書(shū)并表示自愿參加，受試者的個(gè)人信息均在保密前提下使用，研究者保障被試者充分足夠了解該非干預(yù)事件的性質(zhì)、目的、潛在風(fēng)險(xiǎn)和獲益，保障被試者隨時(shí)可退出該研究的權(quán)利。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①EOD組患者符合《疾病和有關(guān)健康問(wèn)題的國(guó)際統(tǒng)計(jì)分類(lèi)》第10版[8](ICD-10)中重度抑郁障礙診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前處于發(fā)作期；②首次發(fā)作年齡為12～25歲，右利手，性別不限，初中及以上文化水平；③近3個(gè)月來(lái)未行無(wú)抽搐電休克治療(Mmodified Eelectroconvulsive Ttherapy，MECT)。

(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①EOD組患者既往存在輕躁狂或躁狂發(fā)作者；②既往或現(xiàn)患抑郁發(fā)作以外精神疾病者；③存在MRI檢查禁忌者；④存在嚴(yán)重自殺傾向者；⑤存在神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑥妊娠期婦女。

1.3 儀器設(shè)備

采用MAGNETOM Trio型3.0T磁共振成像系統(tǒng)(德國(guó)Siemens公司)。

1.4 影像學(xué)數(shù)據(jù)采集及預(yù)處理

1.4.1 數(shù)據(jù)采集

(1)EOD組和健康對(duì)照組均行靜息態(tài)功能磁共振掃描，并采用同一臺(tái)磁共振成像系統(tǒng)，按順序完成T1像、定位圖像、三維(three dimensional，3D)解剖結(jié)構(gòu)像及fMRI掃描，掃描時(shí)受試者應(yīng)保持清醒安靜、頭部固定，閉眼平臥，避免主被動(dòng)思維及接受任務(wù)，儀器在使用前需進(jìn)行穩(wěn)定性及其他相關(guān)測(cè)試，待機(jī)器運(yùn)行平穩(wěn)后對(duì)受試者進(jìn)行頭部掃描。

(2)掃描檢查的時(shí)間約為26 min，128層矢狀位掃描，層厚為1.33 mm，層間距為1 mm，層內(nèi)分辨率為256×192，脈沖重復(fù)時(shí)間(repetition time，TR)為2 530 ms，回波時(shí)間(echo time，TE)為3.39 ms，翻轉(zhuǎn)角(flip angle，F(xiàn)A)為7°，視野(field of view，F(xiàn)OV)=256 mm×256 mm。靜息態(tài)fMRI掃描采用梯度回波-平面回波T2加權(quán)序列，33層軸位掃描，層厚/層間隔=3.5 mm/0.7 mm，脈沖TR/TE/FA=2 000 ms/30 ms/90°，F(xiàn)OV=232 mm×232 mm，數(shù)據(jù)矩陣=64×64，掃描時(shí)間為480 s。

1.4.2 數(shù)據(jù)預(yù)處理和ALFF、fALFF值的計(jì)算

所有數(shù)據(jù)均采用DPARSF軟件行預(yù)處理。①原始資料圖像以醫(yī)學(xué)數(shù)字成像及通信(digital imaging and communication of medicine，DICOM)格式重建；②去掉受試者掃描前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)序列，以防止機(jī)器預(yù)熱初始信號(hào)不穩(wěn)定造成的偏差；③剩余數(shù)據(jù)順序進(jìn)行時(shí)間校正，減少獲取時(shí)間上的差異；頭動(dòng)校正，排除頭動(dòng)＞3 mm、轉(zhuǎn)動(dòng)＞3°的受試者2名；④空間校正，將所有受試者圖像配準(zhǔn)至蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所，高斯平滑，平滑核為4 mm×4 mm×4 mm，平滑處理以提高信噪比；⑤所有靜息態(tài)數(shù)據(jù)均進(jìn)行去除線(xiàn)性漂移及濾波處理，濾波的頻率帶寬為0.01～0.08 Hz，排除機(jī)器以及受試者呼吸心跳的高頻噪音，處理后的波段被認(rèn)為可以反映靜息態(tài)下的腦自發(fā)活動(dòng)[10]。選取全腦為種子點(diǎn)，計(jì)算ALFF值[11]。將此范圍的低頻振幅求和，再除以0.01～0.08 Hz頻段的振幅總和，所得值即為fALFF值[12]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用REST1.8軟件將EOD組和健康對(duì)照組的ALFF及fALFF值均進(jìn)行單樣本t檢驗(yàn)，通過(guò)RestImage Calculator軟件對(duì)各自的結(jié)果并集后計(jì)算出感興趣區(qū)，縮小樣本比對(duì)范圍。然后順序?qū)OD組和健康對(duì)照組各自的ALFF/fALFF值進(jìn)行雙樣本t檢驗(yàn)，其中性別、年齡及教育年限均為協(xié)變量，剔除其對(duì)試驗(yàn)的不良影響，經(jīng)蒙特卡洛模擬的AlphaSim校正，以P＜0.05為腦區(qū)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(多重比較校正)。對(duì)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異腦區(qū)的ALFF值和fALFF分別與HAMD-17量表總分做相關(guān)分析，并得到相關(guān)性系數(shù)圖，從而評(píng)估早發(fā)抑郁患者自發(fā)活動(dòng)功能異常的腦區(qū)對(duì)疾病嚴(yán)重程度的影響。

表1 EOD組腦自發(fā)低頻振幅活動(dòng)與HAMD-17評(píng)分的相關(guān)性

2 結(jié)果

2.1 EOD組腦自發(fā)低頻振幅活動(dòng)與HAMD-17評(píng)分的相關(guān)性比較

EOD組患者的右側(cè)顳中回、左側(cè)背外側(cè)額上回、右側(cè)島葉、左側(cè)枕上回及ALFF值隨著HAMD-17評(píng)分增加而逐漸增強(qiáng)，而在右側(cè)顳上回顳級(jí)、左側(cè)顳中回顳級(jí)及左側(cè)海馬區(qū)域隨著HAMD-17評(píng)分增加而減弱(如圖1所示)。

圖1 EOD組腦自發(fā)低頻振幅活動(dòng)與HAMD-17評(píng)分相關(guān)性

兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(AlphaSim校正，P＜0.05，cluster size＞378 mm3，蒙特卡羅校正)，坐標(biāo)軸為定位該腦區(qū)的空間位置。見(jiàn)表1。

2.2 EOD組腦自發(fā)比率低頻振幅活動(dòng)與HAMD-17評(píng)分的相關(guān)性比較

EOD患者的右側(cè)島葉、左側(cè)扣帶回、右側(cè)扣帶回、左側(cè)眶部額中回、左側(cè)額中回的fALFF值隨著HAMD-17評(píng)分增加而逐漸增強(qiáng)，在右側(cè)距狀裂、右側(cè)舌回、右側(cè)梭狀回、右側(cè)緣上回區(qū)域隨著HAMD-17評(píng)分增加而逐漸減弱，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(AlphaSim校正，P＜0.05，cluster size＞405 mm3，蒙特卡羅校正)，見(jiàn)表2，如圖2所示。

圖2 EOD組腦自發(fā)比率低頻振幅活動(dòng)與HAMD-17評(píng)分相關(guān)性

3 討論

靜息態(tài)功能MRI研究目前已被大量應(yīng)用在神經(jīng)精神類(lèi)疾病中，研究表明，抑郁癥存在腦結(jié)構(gòu)及功能異常[13]。低頻振幅作為腦區(qū)自發(fā)活動(dòng)的指標(biāo)，反映了局部腦區(qū)基于血氧水平信號(hào)相對(duì)于基線(xiàn)的波動(dòng)變化幅度，該指標(biāo)不依賴(lài)外在信息，能敏感反應(yīng)腦區(qū)活動(dòng)。而HAMD-17的分?jǐn)?shù)高低能表明患者抑郁的嚴(yán)重程度。本研究聯(lián)合應(yīng)用低頻振幅與比率低頻振幅的方法，探索異常腦區(qū)與早發(fā)抑郁癥患者疾病嚴(yán)重程度的關(guān)系，其結(jié)果存在重合，也存在部分不一致，因此有必要進(jìn)行相關(guān)探討。本研究中，在扣帶回、島葉、枕上回及額中回、背外側(cè)額上回等前額葉區(qū)域，隨著疾病嚴(yán)重程度的增強(qiáng)，該區(qū)域的腦自發(fā)活動(dòng)亦增高。扣帶回是邊緣系統(tǒng)的組成部分，邊緣系統(tǒng)和抑郁癥發(fā)生存在相關(guān)。抑郁癥患者的前扣帶回背側(cè)以及背外側(cè)前額葉的活動(dòng)較正常健康對(duì)照組明顯減低，重度抑郁發(fā)作期患者的扣帶回功能被過(guò)分激動(dòng)增強(qiáng)，老年抑郁患者的扣帶回功能較正常健康對(duì)照組明顯降低[14-16]。上述研究均表明，扣帶回參與抑郁癥的發(fā)病，同樣，扣帶回自發(fā)活動(dòng)的增強(qiáng)是早發(fā)性抑郁的標(biāo)志之一。島葉在維持人體自主神經(jīng)功能方面存在重要作用，如控制運(yùn)動(dòng)，維持內(nèi)環(huán)境平衡以及感覺(jué)意識(shí)方面。島葉自發(fā)活動(dòng)增強(qiáng)可以解釋早發(fā)抑郁癥患者的軀體焦慮癥狀以及自主神經(jīng)功能紊亂等現(xiàn)象。有研究表明，首發(fā)抑郁癥患者島葉的ALFF值較正常對(duì)照組腦區(qū)明顯升高，其可能與抑郁癥患者的激越攻擊行為相關(guān)[17]。

表2 EOD組病例腦自發(fā)比率低頻振幅活動(dòng)與HAMD-17評(píng)分的相關(guān)性

枕葉區(qū)域的功能異常是抑郁癥發(fā)生的可能機(jī)制[18]。Zhang等[19]研究表明，首發(fā)抑郁患者的枕葉區(qū)域，較健康對(duì)照組的節(jié)點(diǎn)度降低；同樣有研究[20]表明，抑郁癥患者的枕上回及額中回的腦網(wǎng)絡(luò)模塊較健康對(duì)照組存在顯著下降，均提示枕葉功能受損與患者的抑郁程度相關(guān)，同樣枕葉功能異常可能是早發(fā)抑郁癥存在的發(fā)病機(jī)制。額上回、背外側(cè)額上回及額中回均為前額葉的重要組成部分，背外側(cè)額上回是與人類(lèi)情感和認(rèn)知功能密切相關(guān)腦區(qū)，既往研究表明，首發(fā)抑郁癥組額中回和背外側(cè)額上回ALFF值明顯降低[21-22]。Chen等[23]研究表明，雙相抑郁患者中背外側(cè)額上回的節(jié)點(diǎn)介數(shù)中心度屬性值較對(duì)照組下降，提示該腦區(qū)在大腦信息傳導(dǎo)活動(dòng)中的重要性發(fā)生下降。本研究中早發(fā)抑郁患者病情越重，其背外側(cè)額上回的自發(fā)活動(dòng)越強(qiáng)，其可能與早發(fā)抑郁患者代償性提高該腦區(qū)活動(dòng)相關(guān)，需進(jìn)一步探索研究。額中回可能在抑郁癥的額葉邊緣系統(tǒng)的病理模式中具有作用[24]。有研究表明，抑郁癥患者左側(cè)額中回及右側(cè)額上、中回的灌注減低，提示前額葉可能是抑郁癥患者首先受累腦區(qū)，同時(shí)也表明抑郁癥患者的代謝異常和腦血流改變并不同步，前額葉發(fā)生的代謝異常極有可能早于血流灌注改變，其原因可能與抑郁癥分子生物學(xué)改變有關(guān)[25]。不同年齡起病的抑郁癥患者額中回和右側(cè)小腦灰質(zhì)體積差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不同年齡發(fā)病的抑郁癥患者可能具有不同的發(fā)病機(jī)制[26]。本研究中早發(fā)抑郁患者的前額葉同樣存在明顯受損，支持以往研究，表明在疾病的初期，患者的前額葉可能就已經(jīng)發(fā)生受損。

本研究中，相關(guān)腦區(qū)與疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。有研究報(bào)道，抑郁癥患者的左側(cè)顳中回存在異常的自發(fā)神經(jīng)活動(dòng)[27-29]。這與本研究結(jié)果一致，表明抑郁癥患者顳葉皮質(zhì)功能的減低可能與抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)，但由于該腦區(qū)的相關(guān)研究較少，其腦區(qū)具體作用和是否均有生物學(xué)意義需進(jìn)一步研究。舌回與海馬存在相應(yīng)連接，舌回的主要功能是參與視覺(jué)中的記憶加工及信息處理，在視覺(jué)感應(yīng)與內(nèi)省間刺激的信息整合中提供相應(yīng)功能。既往對(duì)該區(qū)域的研究不多，抑郁癥患者右側(cè)舌回的葡萄糖攝取低于正常人，提示抑郁癥的發(fā)病機(jī)制可能與該區(qū)域的代謝異常相關(guān)[29]。海馬、海馬旁回及杏仁核是人類(lèi)記憶、學(xué)習(xí)功能的中樞。有研究提示，右側(cè)海馬旁回功能連接與抑郁程度呈顯著的負(fù)相關(guān)，且失眠會(huì)使海馬、海馬旁回及杏仁核等區(qū)域受損，將患者暴露于過(guò)度應(yīng)急狀態(tài)，導(dǎo)致記憶、執(zhí)行能力及焦慮等認(rèn)知功能損害[30]。這與本研究的結(jié)果一致，這也提示早發(fā)抑郁患者同樣存在海馬區(qū)域的損傷。在靜息態(tài)中，梭狀回、顳中回、頂下小葉等腦區(qū)異常激活；這些異常腦區(qū)相互作用，從而完成負(fù)性情緒的加工，使抑郁癥患者出現(xiàn)自我過(guò)度關(guān)注和負(fù)性認(rèn)知偏向[31-32]。早發(fā)抑郁患者的負(fù)性情緒體驗(yàn)，可能與此機(jī)制相關(guān)。

本研究應(yīng)用兩項(xiàng)算法計(jì)算早發(fā)抑郁癥的異常腦區(qū)與疾病程度的相關(guān)性，且兩項(xiàng)指標(biāo)的結(jié)果均存在一致性，驗(yàn)證了早發(fā)抑郁是抑郁癥的一種亞型假說(shuō)，并揭示了早發(fā)抑郁癥的某些受損腦區(qū)可能與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，為進(jìn)一步探索早發(fā)抑郁癥提供了研究方向。同時(shí)，兩組算法存在少量不一致，可能與樣本量少，未考慮藥物因素及復(fù)發(fā)因素等有關(guān)，這也為將來(lái)進(jìn)一步探索該疾病的發(fā)病機(jī)制指明了研究方向。

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