布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨在哮喘—慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征與慢性阻塞性肺疾病中的療效分析

林芳

【摘要】 目的：研究比較布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托嗅銨治療哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征（ACOS）與慢性阻塞性肺疾病（COPD）的臨床效果，從而指導(dǎo)臨床對(duì)ACOS的治療。方法：選取穩(wěn)定期ACOS和COPD患者各32例，觀察其臨床特點(diǎn)，以及使用布地奈德福莫特羅噻托溴銨聯(lián)合治療后用統(tǒng)計(jì)學(xué)分析其治療前后肺功能及臨床癥狀改善的情況。結(jié)果：ACOS與COPD比較，就診年齡前者早于后者（P<0.05），每年重度吸煙情況COPD患者高于ACOS患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），ACOS患者的基礎(chǔ)FeNO較COPD患者有明顯的升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者在使用兩種藥物聯(lián)合治療3個(gè)月后，ACOS肺功能、臨床癥狀的改善明顯優(yōu)于COPD組（P<0.05）。結(jié)論：聯(lián)合使用LABA/ICS和LAMA在ACOS患者中的獲益高于COPD，因此臨床上聯(lián)合使用這兩種藥物治療ACOS是有意義的。

【關(guān)鍵詞】 支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征； 布地奈德福莫特羅； 噻托溴銨； 臨床特征； 治療效果

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2018.6.002 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2018）06-0004-03

Efficacy Analysis of Budesonide Formoterol Combined with Tiotropium in Asthma-chronic Obstructive Pulmonary Disease Overlap Syndrome and Chronic Obstructive Pulmonary Disease/LIN Fang.//Chinese and Foreign Medical Research，2018，16（6）：4-6

【Abstract】 Objective：Comparative study on the efficacy of combination of Budesonide Formoterol and Tiotropium in the treatment of asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome（ACOS） and chronic obstructive pulmonary disease（COPD），and to guide the clinical treatment of ACOS.Method：Thirty-two patients with stable ACOS and COPD were divided into the experimental group and the control group.Their clinical characteristics were observed.After treatment with the combination of Budesonide Formoterol and Tiotropium，the lung function and clinical symptoms improved were analyzed according statistics.Result：ACOS compared with COPD，the age of the former was earlier than the latter（P<0.05）.There was a significant difference between ACOS and COPD patients every year in heavy smoking（P<0.05）.The FeNO of ACOS were significantly higher than that in COPD patients，with statistically significant difference（P<0.05）.The improvement of pulmonary function and clinical symptoms of ACOS in two groups was better than that in group COPD after the combination of two drugs in 3 months（P<0.05）.Conclusion：The combined use of Long-acting β2 receptor agonist/Inhaled corticosteroids and long-acting muscarinic antagonist（LABA/ICS and LAMA） in ACOS patients is superior to COPD，so the clinical use of these two drugs in combination with ACOS is significant.

【Key words】 Asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome； Budesonide Formoterol； Tiotropium； Clinical features； Treatment effect

First-authors address：The North Sichuan Medical College，Nanchong 637000，China

哮喘-慢阻肺重疊綜合征（asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome，ACOS）是一種兼具哮喘及慢性阻塞性肺疾病特點(diǎn)的一組疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）患者中有13%～55%的患者同時(shí)具有指南中ACOS診斷特點(diǎn)[1]。因此對(duì)于該部分患者的治療顯得尤為重要。但是目前大量臨床研究均是單獨(dú)針對(duì)哮喘或者COPD治療后效果的評(píng)價(jià)，而這兩種疾病在維持期的治療上有一定的區(qū)別，表現(xiàn)在要在于吸入性糖皮質(zhì)激素（inhaled corticosteroids，ICS）和長(zhǎng)效抗膽堿能藥物的使用上面，ACOS兼具者兩種疾病的特點(diǎn)，鑒于目前沒(méi)有針對(duì)使用這兩類藥物聯(lián)合治療該疾病的大型的臨床研究，故本研究治療結(jié)果的比較有一定的臨床參考價(jià)值，為臨床治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2015年8月-2016年8月就診的ACOS和COPD患者各32例，以上患者全部符合GINA2014年指南中對(duì)ACOS、COPD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且均處于疾病的穩(wěn)定期。其中排除伴有嚴(yán)重合并癥的患者、既往行肺葉切除術(shù)的患者、胸部影像學(xué)顯示有嚴(yán)重胸部病變的患者及有精神疾病的患者，以減少對(duì)本研究結(jié)果的影響。

1.2 方法

將所選患者予以聯(lián)合使用布地奈德福莫特羅（320 μg/9 μg），2次/d吸入，噻托溴銨（18 μg）每日睡前吸入，總共使用3個(gè)月。治療期間停用其他藥物如茶堿、口服白三稀拮抗劑、口服長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑等，以減少對(duì)治療效果的影響。

1.3 觀察指標(biāo)

對(duì)兩類患者基本情況、治療前后的肺功能及臨床癥狀改善情況進(jìn)行對(duì)比。其中肺功能主要是采用德國(guó)耶格公司生產(chǎn)的JAEGER MSDIFFUSION肺功能儀對(duì)的1 s用力呼氣容積與預(yù)計(jì)值的百分比（forced expiratory volume in one second/predicted value，F(xiàn)EV1/Pre%）、1 s用力呼氣容積與用力肺活量的百分比（forced expiratory volume in one second/forced vital capacity，F(xiàn)EV1/FVC%）兩個(gè)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比測(cè)定。基本臨床特征FeNO的測(cè)定則采用瑞典尼爾斯NIOX呼出一氧化氮測(cè)定系統(tǒng)氣道炎癥檢測(cè)儀。評(píng)價(jià)患者呼吸困難指數(shù)及臨床癥狀改善通過(guò)改良的英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難量表評(píng)分（mMRC）、慢性阻塞性肺疾病評(píng)估測(cè)試（CAT）評(píng)分進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用 字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩類患者基本情況的比較

通過(guò)對(duì)兩類患者基本情況的比較發(fā)現(xiàn)，ACOS與COPD患者在就診年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），同時(shí)，兩類患者在重度吸煙（定為每年吸煙大于300支）及呼出氣一氧化氮（exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）兩方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。而兩類患者性別、家族史者兩個(gè)方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩類患者治療前后肺功能的比較

兩類患者在治療前均進(jìn)行FEV1/Pre%、FEV1/FVC%的測(cè)定，兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。通過(guò)藥物治療后ACOS患者FEV1/Pre%、FEV1/FVC%較COPD明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表2。

2.3 兩類患者治療前后癥狀改善對(duì)比

兩類患者治療前后對(duì)于癥狀的改善采用mMRC、CAT評(píng)分進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩類患者治療前進(jìn)行的mMRC評(píng)分、CAT評(píng)分?jǐn)?shù)據(jù)測(cè)定差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），而治療后ACOS患者在這兩者上的改善程度較COPD明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)上意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

3 討論

支氣管哮喘-慢性阻塞性肺疾病肺重疊綜合征是具有哮喘和慢性阻塞性肺疾病兩種疾病特征的疾病，近些年在臨床上越發(fā)常見(jiàn)。相對(duì)于支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾病這兩種研究較成熟的疾病，ACOS的研究是較少的。本研究的主要目的是比較ACOS和COPD臨床特點(diǎn)之間的差異、ACOS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，以及相關(guān)治療效果，從而為臨床對(duì)于該疾病的診治提供幫助。首先在基本臨床特點(diǎn)的比較上，本文研究發(fā)現(xiàn)，ACOS的就診年齡相對(duì)年輕，這個(gè)發(fā)現(xiàn)與既往文獻(xiàn)[2]相關(guān)研究結(jié)果存在差異。分析原因，可能與入組的大多數(shù)ACOS患者哮喘發(fā)生先于慢性阻塞性肺疾病，且哮喘發(fā)病年齡相對(duì)較早有關(guān)。眾所周知，吸煙是慢性阻塞性肺疾病的危險(xiǎn)因素[3-4]，ACOS雖然具有COPD的特點(diǎn)，但本研究顯示每年重度吸煙人數(shù)比例在COPD患者中明顯多于ACOS患者，兩者之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由此可以推斷吸煙與ACOS之間無(wú)顯著關(guān)系，這可能與多數(shù)ACOS患者早期有哮喘癥狀，從而減少了吸煙有關(guān)。FeNO值的測(cè)定在ACOS組明顯高于COPD組，說(shuō)明氣道高反應(yīng)性在ACOS組患者更常見(jiàn)。FeNO值的升高意味著該組患者氣道炎癥明顯，對(duì)于抗感染治療最為有效的糖皮質(zhì)激素效果較好，這和既往文獻(xiàn)[4]研究提倡在合并支氣管哮喘的慢性阻塞性肺疾病使用ICS的結(jié)果相一致。其次在肺功能和臨床癥狀治療前后的比較上，本研究結(jié)果可以看出，ACOS組和COPD組基礎(chǔ)肺功能之間并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，這不同于既往文獻(xiàn)[5]研究，考慮到本研究納入的數(shù)據(jù)有限，因此，該結(jié)果還需要更多滿足篩選條件的患者進(jìn)行肺功能的測(cè)定來(lái)證實(shí)。目前，大部分的研究均集中在支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病上，而兼具兩種疾病特點(diǎn)的ACOS由于發(fā)病機(jī)制沒(méi)有明確，故許多針對(duì)哮喘和慢性阻塞性肺疾病藥物治療的大型臨床試驗(yàn)均將該類患者排除在外。因此，對(duì)于該類患者，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方式。那么成熟用于哮喘和慢阻肺治療的LABA/ICS、LAMA（長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑聯(lián)合吸入性糖皮質(zhì)激素、長(zhǎng)效抗膽堿能受體激動(dòng)劑）是否也能在ACOS的治療上取得不錯(cuò)的效果值得研究。眾所周知，布地奈德福莫特羅是一種長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑和吸入性糖皮質(zhì)激素的合成藥物，其中福莫特羅用于哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者的治療效果既往在許多大型臨床實(shí)驗(yàn)中均已獲得肯定[6-7]，而長(zhǎng)期較大劑量使用糖皮質(zhì)激素，相對(duì)于哮喘患者并不能使COPD患者獲益，反而會(huì)增加肺炎的發(fā)病率[8]。本研究ACOS患者雖然具有不可逆阻塞性氣流受限，但其FeNO值明顯升高，具有氣道高反應(yīng)性，有使用糖皮質(zhì)激素的基礎(chǔ)。給予該組患者使用糖皮質(zhì)激素治療結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析也顯示該組患者肺功能的改善明顯優(yōu)于COPD組。但這個(gè)結(jié)果并非提倡長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素。既往研究中顯示隨著糖皮質(zhì)激素劑量的加大，肺炎的發(fā)生率和其他長(zhǎng)期大量使用糖皮質(zhì)激素帶來(lái)的一系列副作用的發(fā)生也隨之增加，因此不建議糖皮質(zhì)激素作為單一藥物控制病情，而要聯(lián)合長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑[9-10]，以減少ICS的用量。另一種控制病情的藥物是以噻托溴銨為代表的長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑（long-acting muscarinic antagonist，LAMA），該類藥物是M膽堿受體阻斷劑，主要對(duì)M3受體有長(zhǎng)效的阻斷作用，由于該藥物能減輕迷走神經(jīng)張力[11]，故對(duì)于夜間喘息癥狀明顯的患者具有較好的效果。目前慢阻肺的指南中在COPD分組為B、C、D組的患者均強(qiáng)烈推薦使用。既往也有研究表示COPD2-4級(jí)的患者聯(lián)合使用（long-acting beta 2 receptor agonist，LABA）/LAMA，可以有效地減輕患者的呼吸困難及改善生活質(zhì)量，在與ICS聯(lián)合使用時(shí)也可以減少ICS的用量，減少激素不良反應(yīng)的發(fā)生[12]，但支氣管哮喘中并沒(méi)有常規(guī)推薦使用。由于ACOS具有明顯慢性阻塞性肺疾病的特點(diǎn)，以此，該藥物對(duì)于ACOS具有一定的使用指針。從上述研究也可以看出，聯(lián)合使用這兩種藥物治療ACOS患者較COPD的肺功能及臨床癥狀改善明顯（P<0.05）。因此，提倡聯(lián)合使用這兩種藥物用于ACOS穩(wěn)定期的維持治療。

綜上所述，ACOS與COPD相比較，就診年齡前者早于后者；ACOS中每年重度吸煙患者人數(shù)比例明顯少于COPD患者。ACOS組患者FeNO值明顯升高，預(yù)示其對(duì)ICS效果優(yōu)于COPD。布地奈德福莫特羅聯(lián)合噻托溴銨治療ACOS患者在肺功能及臨床癥狀上均優(yōu)于單純COPD患者，故可以推廣于臨床。當(dāng)然本研究也存在一定的局限性：（1）聯(lián)合使用兩種藥物進(jìn)行比較，具體不能區(qū)分哪類藥物的療效更為明顯；（2）藥物使用的時(shí)間較短，納入患者量有限，還需要多中心、長(zhǎng)時(shí)間的研究，才能對(duì)其臨床療效做出更加準(zhǔn)確的評(píng)估。

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（收稿日期：2017-08-07）