合成生物學在醫藥學領域應用前景廣闊

潘鋒

合成生物學作為一門新興的交叉學科，其顛覆性的技術創新，讓人類“可以像組裝機器一樣組配生物”的設想成為現實，這一學科也被譽為生命科學的第三次革命?？萍疾俊?73”合成生物學項目首席科學家、清華大學生命科學學院陳國強教授在接受記者采訪時說，以合成生物學為基礎的下一代工業生物制造具有節能、節水、連續發酵制造、產物最終濃度大幅度提高等優勢。合成生物學在醫學、制藥、化工、能源、農業等領域有著廣闊的應用前景。

合成生物學歷經百年發展

陳國強教授介紹，合成生物學最早源于合成科學。1828年，科學家利用氰氨酸與硫酸銨人工合成了尿素，首次實現了從無機物到有機物的一大飛躍。1910年法國科學家Metaphor提出了合成生物學這一概念，并十分有遠見地提出了生命科學要從描述走向分析，從分析走向合成這一全新的思路。1958年至1970年，合成科學領域誕生了兩件具有里程碑意義的事件，一是中國科學家在世界上首次人工合成牛胰島素，這也是國際上第一次合成具有生理活性的蛋白質；二是人類成功合成DNA、RNA，破譯了遺傳密碼，建立了中心法則。

1953年至1955年間，系統科學和分子生物學快速發展，其中DNA雙螺旋結構的發現和胰島素一級結構的確定成為最具突破性的生命科學事件。DNA雙螺旋結構確定了生命的分子結構，胰島素一級結構的確定則為日后人工合成牛胰島素起到了巨大的推動作用。1961年乳糖操縱子研究完成，提示生物體細胞的反應和代謝都存在復雜的調控系統，此后更多的研究也都證實了調控在細胞調節通路和響應復雜環境等方面具有十分重要的作用。20世紀70年代，DNA重組技術問世并快速發展；2002年，人類歷史上第一個人工合成病毒脊髓灰質炎病毒在紐約州立大學誕生；2006年，誘導性多功能干細胞技術（iPS）問世；2010年，首個人工合成基因組的原核生物誕生；2014年，首個人工合成酵母基因組染色體在酵母細胞內正常發揮功能；同年，CRISPR/Cas9基因剪輯技術獲得美國專利授權；2016年，世界上首個人工合成基因組細胞生物誕生。

從20世紀末到21世紀初，分子生物學、細胞生物學、系統生物學、DNA測序與合成技術、基因編輯技術、理論生物學、計算生物學等一系列生物技術、生物工程、代謝工程等的飛速發展，極大地促進了基因組學和系統生物學的發展?？茖W家們對于生命制造的技術能力已不再局限于細胞核移植或基因修飾，而是希望將工程學的理念和思想引入生命科學研究中來。從本世紀初開始，人類設計并創造出新的生物分子、調控網絡和代謝通路，從認識生命走向設計生命和改造生命。

陳國強教授說，合成生物學是綜合利用化學、物理、分子生物學和信息學的知識和技術，設計、改造、重建或制造生物分子、生物體部件、生物反應系統、代謝途徑和過程乃至細胞和生物個體。合成生物學是生命科學的顛覆性技術創新，是把生命做成工程化、模塊化、底盤化的體系并去構建工程化的生命，自主設計的原型生物細胞，基因組合成能力和非天然生物分子組成了“工具包”，在其支持下，人們可以實現生命的工程化和工程化的生命，實現從設計、合成、檢測的不斷循環。合成生物學讓生物技術不再只停留在原來的單純簡單模擬，而是進入了復雜可重復、定量可控和人工設計的全新階段，有助解決人類所面臨的醫藥、資源、環境、生態等一系列難題。

在生物醫藥開發方面，利用合成生物學可設計新的生物合成途徑，產生更多天然藥物及類似物，有利于發現、分離、獲得新的天然藥物；將合成生物學原理廣泛應用于腫瘤治療的免疫細胞設計，可以制定多樣化的治療策略，最大可能地達到高效、低毒、可控的目標；合成生物學還能滿足研發快速、靈敏診斷試劑和體外診斷系統，早期篩查、臨床診斷、療效評價等的需求，推動新型疫苗的研發和產業化。在中藥等珍稀資源量產化方面，利用合成生物學可獲取大量的天然活性物質，在保障其功效的同時滿足應用需求。

國際生物醫藥研發熱點

陳國強教授介紹說，合成生物學已成為全球生物醫藥科技研發和商業開發的熱點領域。據來自中國科協創新智庫產品發布的報告顯示，近年來國際合成生物學研究在醫藥領域取得了多項重要進展——

一是工程化真菌用于青蒿素前體人工合成。美國Amyris公司在2013年4月成功開發出能生成青蒿素化學前體的人工酵母，該藥是新興的合成生物學領域取得的第一項成果，青蒿素能夠成為發展中國家每年數億瘧疾感染者的救命藥物。法國制藥業巨頭Sanofi宣布開始應用Amyris生物技術公司開發的青蒿素生產工藝工業化生產青蒿素，2014年產出35噸青蒿素原料藥，可供7000萬治療人份用藥，預測未來生產出的青蒿素原料藥，可以提供給1到1.5億治療人份用藥。

二是工程化細菌用于診斷早期癌癥與糖尿病。美國MIT的生物醫學工程師Sangeeta Bhatia與來自UCSD的Jeff Hasty團隊通過遺傳改造向大腸桿菌植入LacZ報告基因，這一基因能夠在細菌接觸到腫瘤細胞時開始表達，從而表達大量的LacZ酶。隨后研究人員向小鼠注射交聯的化學發光底物，這一底物在LacZ存在的情況下會被切割從而釋放化學發光，匯集到小鼠尿液中。具有這一信號的尿液樣品將會由原本的黃色變為紅色；另外，Bhatia等人還發現這一手段比常規顯微鏡更加靈敏，對于直徑小于一厘米的腫瘤也能夠明顯檢測到。在另外一項獨立的研究中，來自法國Montpellier大學的結構生物學家Jerome Bonnet等人利用相似的技術成功檢測到了糖尿病的癥狀，主要標志為尿液中的糖類成分。

三是人工合成細胞感應分子Notch用于殺死腫瘤細胞。美國加利福尼亞大學的Wendell Lim團隊在老鼠的細胞中創造了新的人造Notch分子，這種分子可能改造、轉換一個細胞，讓其在體內能夠識別任何分子和打開任何基因的響應。例如細胞會感應分子的損傷和打開刺激修復的基因，或者它們可能會感應到“癌癥”的相關分子并激活基因，讓免疫系統殺死腫瘤細胞。它們甚至可能感應微小的人造支架的蛋白質，填充膀胱、肝臟或其他專門的細胞生成替代器官。