納美芬聯合無創正壓通氣對AECOPD并發呼吸衰竭患者Th1、Th2、sTREM-1的影響

孫月玲 林 森 鄧武興 邱玉霞 楊 云 吉家聰 關萬濤 宮保強

(海南省第三人民醫院重癥科，海南 海口 572000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)主要臨床特征為持續性氣流受限，患者早期以咳嗽、咯痰等癥狀為主〔1〕。急性加重期COPD(AECOPD)是COPD常見并發癥，患者會出現咳嗽加劇、痰量增多等改變〔2〕。AECOPD治療的主要目的為控制急性期癥狀，預防再次發生〔3〕。傳統治療方案多注重抗生素的應用，但是長期大量應用抗生素后會引起細菌耐藥〔4〕。納美芬是一種阿片類受體拮抗劑，對于呼吸衰竭患者缺氧及二氧化碳潴留具有較好的治療效果〔5〕。在AECOPD發病過程中常伴隨T淋巴細胞介導的免疫應激反應，是引起COPD出現呼吸衰竭的重要原因之一〔3〕。Th1和Th2是兩種適應性調節T淋巴細胞，可溶性髓樣細胞觸發受體(sTREM)-1屬于免疫球蛋白超家族成員。相關研究顯示〔6〕，sTREM-1、Th1、Th2在AECOPD的診斷及病情評估中具有重要參考價值。本研究探討納美芬輔助治療對AECOPD并發重度呼吸衰竭患者外周血Th1、Th2、sTREM-1的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2014年1月至2015年12月海南省第三人民醫院住院治療的102例AECOPD并發重度呼吸衰竭患者，采用隨機數字表法分為觀察組(n=51)與對照組(n=51) 。觀察組男34例，女17例，年齡60～82〔平均(68.7±3.3)〕歲，平均病程(11.9±1.2) 年;對照組男35例，女16例，年齡60～82〔平均(69.2±2.9)〕歲，平均病程(12.2±1.1) 年。兩組性別(χ2=0.193，P=0.661)、年齡(t=0.348,P=0.728)、平均病程(t=0.471,P=0.638)差異均無統計學意義。本研究經倫理委員會批準。納入標準：①患者符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》中COPD的診斷標準〔7〕；②患者動脈血氧分壓(PaO2)<60 mmHg，動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)≥50 mmHg；③患者入院前7 d內出現咳嗽加劇、痰量增多或咯膿痰、氣喘加重等癥狀，伴隨明顯哮鳴音、濕性啰音或痰鳴音等,當患者進行用力咳嗽后啰音消失或減少；④患者對本研究知情同意。排除標準：①合并心、腦、肝、腎等重要臟器衰竭；②合并全身免疫性疾病及其他感染性疾病；③對本研究所使用的藥物過敏；④不能按時用藥或擅自中斷治療。

1.2治療方法 對照組在常規治療(主要包括補液、抗感染、糖皮質激素、營養支持等)的基礎上應用無創正壓通氣，采用邁思醫療雙水平無創呼吸機(生產廠家：沈陽邁思醫療科技有限公司，規格：BPAP20)，根據患者自身情況調節呼吸機參數，吸入氧濃度保持5～10 L/min。觀察組在對照組基礎上采用鹽酸納美芬注射液(生產廠家：靈寶市豫西藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20080805，規格：1 ml∶0.1 g)1 ml+0.9%氯化鈉注射液250 ml，靜脈滴注，1次/d。兩組療程均為5 d，同時密切監測心率、血壓變化，治療期間密切觀察不良反應發生情況。

1.3觀察指標

1.3.1近期療效 根據患者癥狀體征改變情況進行治療效果評定。療效判定標準〔7〕：①顯效: 咳嗽、咯痰等癥狀較治療前明顯緩解,無呼吸困難,肺部聽診提示肺哮鳴音較治療前減少或消失；②有效:咳嗽、咯痰、呼吸困難等臨床癥狀較治療前有所改善但未消失,肺部聽診提示肺部哮鳴音減少；③無效:癥狀與治療前相比無改善。總有效率=(顯效例數+有效例數)/患者例數×100%。同時分別于治療前后對患者進行急性生理與慢性健康評分(APACHE-Ⅱ評分)，采集患者動脈血用GEM3000血氣分析儀行血氣分析，測定肺動脈PaO2、PaCO2和pH值等指標。

1.3.2肺通氣功能 兩組治療前后均進行肺通氣功能檢查，主要包括第1秒用力呼吸量(FEV1)、最大呼氣峰流速(PEF)、1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%)及FEV1與用力呼吸量(FVC)的比值(FEV1/FVC) ，每項指標均檢測3次，取平均值。

1.3.3外周血Th1、Th2和sTREM-1檢測 分別于治療前和治療后對患者進行Th1、Th2和sTREM-1檢測，于清晨分別采集量靜脈血2管，2 ml/管，其中1份經抗凝處理進行Th1、Th2檢測。采用美國BD公司流式細胞儀及配套試劑檢測外周血Th1、Th2水平。進行sTREM-1檢測的樣本，待血樣凝固后以2 000 r/min轉速離心10 min。離心后-80℃的冰箱冷藏待檢，采用ELISA測定血清sTREM-1水平。試劑盒購自艾博抗(上海)貿易有限公司，并嚴格按照產品說明書進行操作。

1.3.4不良反應 所有患者于治療前進行血常規、尿常規、大便及肝腎功能檢查，治療過程中密切監測并記錄患者的用藥期間不良反應發生情況。

1.4統計學處理 采用SPSS19.0統計軟件進行χ2及t檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效及血氣分析指標比較 兩組患者均完成治療療程，觀察組總有效率為90.20%，顯效27例，有效19例，無效5例；對照組總有效率為72.55%，顯效15例，有效22例，無效14例。兩組總有效率差異有統計學意義(χ2=5.243，P=0.022)。治療后,所有患者PaO2明顯升高，PaCO2明顯降低,pH值明顯增高(均P<0.05)；觀察組PaO2顯著高于對照組,而 PaCO2顯著低于對照組,pH值顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.2兩組治療前后肺通氣功能比較 治療前，兩組FEV1、FEV1%及FEV1/FVC比較差異均無統計學意義(P>0.05)，治療后兩組FEV1、FEV1%及FEV1/FVC均明顯升高，差異均有統計學意義(P<0.05)；治療后，觀察組FEV1、FEV1%及FEV1/FVC均明顯高于對照組(P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后外周血Th1、Th2、sTREM-1水平比較 治療前兩組外周血Th1、Th2、sTREM-1水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后兩組患者外周血Th1明顯升高、Th2明顯降低、sTREM-1顯著降低(均P<0.05)，且觀察組上述指標改善程度均明顯優于對照組，差異有統計意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組血氣分析指標比較

與本組治療前比較：1)P<0.05，下表同

表2 兩組治療前后肺通氣功能比較

表3 兩組外周血Th1、Th2、sTREM-1水平比較

2.4不良反應 兩組均未出現明顯不良反應，觀察組中1例輕微惡心，1例心慌，不良反應發生率3.92%，對照組1例心慌，不良反應發生率為1.96%，兩組不良反應發生率差異無統計學意義(χ2=0.342，P=0.558)。

3 討 論

COPD發病的主要原因為吸煙、粉塵吸入等對呼吸道上皮細胞產生刺激，引起呼吸道慢性炎癥。中性粒細胞、巨噬細胞等在支氣管、肺泡等位置大量聚集后，引起炎性因子聚集，導致肺組織損傷〔8〕。AECOPD的發生是在COPD的基礎上，主要原因為患者免疫力下降時，細菌、病毒等病原微生物感染，造成患者呼吸道癥狀加重〔9〕。治療AECOPD并發呼吸衰竭的主要目標為緩解患者不適癥狀，積極控制感染，從而改善患者機體缺氧情況，改善患者預后〔10〕。

納美芬對于呼吸抑制具有一定的逆轉作用。根據相關研究〔11，12〕，納美芬能夠促進氣體交換，改善患者缺氧及二氧化碳潴留，調節肺通氣血流比例失調，從而對肺通氣起到積極的調節作用。本研究結果說明聯合使用納美芬療效顯著且不會增加不良反應的發生，安全性較高，表明納美芬輔助治療AECOPD并發呼吸衰竭明顯改善患者呼吸困難等臨床癥狀，提高預后。分析原因可能為納美芬可通過競爭性與阿片類受體相結合從而抑制內源性阿片類物質的作用，使中樞神經興奮，從而調節肺功能；納美芬可使機體重要臟器的血液供應量增加，從而減輕缺氧對機體器官造成的損傷；納美芬可減輕急性應激反應對患者血流動力學等方面造成的影響，有助于患者自身穩態的恢復〔13〕。

COPD急性加重期患者全身炎性反應加重，氧化應激感應加重，血管活性物質分泌紊亂〔14〕。根據相關研究顯示〔15〕，Th1細胞參與細胞免疫，Th2細胞參與體液免疫，Th1型反應利于抵抗感染性疾病，Th2反應增多時不利于抵抗感染性疾病。在COPD中，Th1細胞對在抵抗病原體入侵中具有重要作用，能夠促進B淋巴細胞產生抗體，有利于機體免疫應答反應。Th2細胞反應增強時會減弱機體對感染因子的保護防御機制，并且能夠刺激炎性反應的增強，引起患者癥狀加重〔16〕。楊晶等〔17〕發現COPD患者發生呼吸衰竭時,Th1 水平降低，Th2 的水平升高，本研究提示納美芬能有效改善機體免疫失衡，緩解患者的臨床癥狀，增強機體自我防御機制。分析其原因可能是納美芬對Th1/Th2介導的免疫應答反應具有抑制作用，能夠改善患者免疫狀態，提高患者免疫力。通過抑制免疫應答反應后有助于抑制氣道重塑，改善患者呼吸衰竭癥狀〔18〕。

sTREM-1是免疫球蛋白超家族活化受體，在髓樣細胞中表達較多。sTREM-1活化后能夠刺激炎性介質的產生，與炎癥的發生及嚴重程度具有一定相關性。根據相關研究〔19〕，機體出現感染時，sTREM-1表達量增加，因此sTREM-1可用于反映患者炎癥反應程度。廖茜〔20〕研究顯示，AECOPD患者sTREM-1明顯升高，患者病情控制后sTREM-1降低。本文說明納美芬能有效降sTREM-1水平，對于AECOPD患者的炎癥反應有很好的抑制作用。分析原因認為COPD患者長期處于慢性炎癥狀態，sTREM-1會出現升高，納美芬輔助治療能夠減少sTREM-1的釋放，有助于減少患者呼吸道內皮損傷，緩解患者病情的作用。

4 參考文獻

1趙中林，劉亞林.無創正壓通氣在AECOPD合并肺性腦病患者中的臨床療效分析〔J〕.實用臨床醫藥雜志，2015;19(17):80-1.

2Deepak TH，Mohapatra PR，Janmeja AK，etal.Outcome of pulmonary rehabilitation in patients after acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease.〔J〕.Indian J Chest Dis Allied Sci，2014;56(1):7-12.

3Chang C，Zhu H，Shen N，etal.Bacterial infection，airway and systemic inflammation and clinical outcomes before and after treatment of AECOPD，a Longitudinal and Cross-sectional Study〔J〕.COPD Obstruc Pulmon，2015;12(1):19-30.

4張英民,毛毅敏,孫瑜霞.AECOPD患者經纖支鏡無污染痰標本病原菌分布及耐藥分析〔J〕.重慶醫學,2015;44(11):1535-6.

5李偉華，任維華，李 芳.鹽酸納美芬對新生兒重度窒息的臨床療效與其安全性〔J〕.中國醫院藥學雜志，2014;34(6):475-7.

6Shieh YH,Huang HM,Wang CC,etal.Zerumbone enhances the Th1 response and ameliorates ovalbumin-induced Th2 responses and airway inflammation in mice〔J〕.Int Immunopharmacol,2015;24(2):383-91.

7中華醫學會呼吸病學分會慢性阻塞性肺疾病學組.慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)〔J〕.中華結核和呼吸雜志,2013;36(4):255-64.

8Sze MA,Hogg JC.The lung immune response to bacteria in chronic obstructive pulmonary disease reply〔J〕.Am J Res Crit Care Med,2015;192(7):903-4.

9Singh A.Viral etiology in patients hospitalized with Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (AECOPD):a case control study〔J〕.Finite Element Analysis Design，2015;16(5):268-75.

10慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治專家組.慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2014年修訂版)〔J〕.國際呼吸雜志,2014;34(1):1-11.

11王志儀，李文瑤，陶國才.納美芬對大鼠腦缺血再灌注損傷的影響〔J〕.中華麻醉學雜志，2015;35(10):1189-91.

12潘昌議,陳光丑,林金偉,等.納美芬治療重型顱腦損傷患者臨床療效觀察〔J〕.中國藥師,2015;18(1):80-2.

13王 楠，張文文，馬艷雙,等.鹽酸納美芬對老年患者胸科手術麻醉后呼吸抑制和胃腸動力學的影響〔J〕.中國老年學雜志，2015;35(22):6494-6.

14Sun X，He Z，Zhang J，etal.Compare the efficacy of inhaled budesonide and systemic methylprednisolone on systemic inflammation of AECOPD〔J〕.Pulmon Pharmacol Therapeut，2015;31(1):111-6.

15Zhang F,Wang ZG,Li MY,etal.Puerarin attenuates smoke inhalation injury by regulation of Th1/Th2 expression and inhibition of Th17 cells in rats〔J〕.Int Immunopharmacol,2015;28(1):546-53.

16Someabozorg MA,Mirkazemi S,Mehrizi AA,etal.Administration of naloxone in combination with recombinant plasmodium vivax AMA-1 in BALB/c mice induces mixed Th1/Th2 immune responses〔J〕.Parasite Immunol,2015;37(10):521-32.

17楊 晶,鄺相如.CD4+T細胞亞群失衡在慢性阻塞性肺疾病中的臨床意義〔J〕.中國現代醫學雜志,2015;25(1):46-9.

18周阿旺,徐 靜,趙 力,等.EGCG在哮喘模型小鼠中氣道變應性炎癥和氣道重塑中的療效探討〔J〕.中華全科醫學,2015;13(5):743-5.

19劉 嬈,鐘發平,裴文軍,等.sTREM-1在AECOPD患者治療及療效評估中的臨床價值研究〔J〕.中國醫師雜志,2015;17(9):1331-4.

20廖 茜.TNF-α、sTREM-1、IL-6、PCT在慢性阻塞性肺疾病伴肺炎診斷中的應用〔J〕.臨床肺科雜志，2015；(3):530-2.