重要真菌資源—小孢子菌屬的研究進展

韓燕峰，董醇波，張芝元，梁宗琦

(貴州大學 生態(tài)系真菌資源研究所，貴州 貴陽 550025)

小孢子菌屬(MicrosporumGruby)是一類親土、親人和親動物的真菌資源，在臨床醫(yī)學、生態(tài)學、環(huán)境問題和環(huán)境保護上有著重要的意義。該屬是Gruby在1843年以奧杜盎小孢子(MicrosporumAudouiniGruby)作為模式種建立[1]。該屬真菌適應能力較強，廣泛分布于世界各地，大多能從人和動物的毛發(fā)上分離獲得，有一部分也可以從土壤和水體中獲得[2-4]。研究表明，大多數(shù)小孢子屬成員為皮膚病原真菌，能引起人和動物的皮癬和體癬等疾病，常見的小孢子病原真菌有：犬小孢子菌M.canisE. Bodin ex Guég、豬小孢子菌M.nanumC.A. Fuentes、粉小孢子菌M.fulvumUriburu、石膏樣小孢子菌M.gypseum(E.Bodin) Guiart & Grigoraki、鐵銹色小孢子菌M.ferrugineumOta、奧杜盎小孢子菌M.audouinii、粉色小孢子菌M.persicolor(Sabour.)Guiart & Grigoraki 和庫柯小孢子菌M.cookieAjello[5-7]。因為小孢子屬真菌的致病特性，越來越多的研究者開始研發(fā)一些新的治療和防治方法。同時，研究者們還發(fā)現(xiàn)它們可以產(chǎn)生角蛋白酶和金屬蛋白酶等酶類物質，這些酶在農(nóng)業(yè)、制革工業(yè)和環(huán)境廢棄物處理等多個方面具有廣泛的潛在應用前景。結合本課題組近幾年對該屬真菌的研究，本文就該屬真菌分類、致病概況及潛在應用進行了綜述，以期對該屬真菌的深入研究提供資料儲備。

1 小孢子菌屬的分類研究

Gruby在1843年首次觀察到了奧杜盎小孢子菌(M.audouini)，并以其為模式標本建立了小孢子屬。隨后Gruby根據(jù)臨床特征定義和描述該屬，這使該屬的分類在當時一直存在爭議。1894-1898年Sabouraued和Bodin報道了該菌的純培養(yǎng)特征和顯微結構，并結合臨床學特征，進一步將它與其他皮膚癬菌區(qū)別開[8]；1902-1921年Bodin, Langeron, Sabouraud 和Ota等研究者根據(jù)臨床學和形態(tài)學特征相繼報道了犬小孢子屬(M.canis)等幾個新種，并修訂了一些同物異名，例如：M.audouini的同物異名有M.umbonatum,M.velveticum,M.villosum,M.pubescens,Mtardum和M.tomentosum；1934年，Emmons補充了部分前人所描述物種的形態(tài)學特征，并整理了6個有效的小孢子屬種，分別為奧杜盎小孢子M.audouinii，M.equinum(E. Bodin) Sabouraud，M.felineumMewborn，M.gallinae(Mégnin ex Guég.) Grigorakis，M.gypseum和M.quinckeanum(Zopf) Guiart & Grigorakis；1968年Ajello研究對該屬成員進行了研究后，只接受了Emmons報道的3個種，即M.audouinii，M.canis(與M.felineum屬于同物異名)和M.gypseum，并且將M.equinum,M.gallinae和M.quinckeanum轉移到毛癬菌屬(TrichophytonMalmsten)種，同時提出增加了11個種，即M.amazonicumMoraes,Borelli & Feo，M.boullardiiDominik & Majchrowicz，M.cookei，M.distortumDi Menna & Marples，M.ferrugineum，M.fulvum,M.nanum，M.persicolorSabouraud, Guiart & Grigorakis，M.praecoxRivalier，M.racemosumBorellia和M.vanbreuseghemiiGeorg Ajello, Friedman & Brinkman。隨后M.ripariaeHubálek & Rush-Munro，M.magellanicumCaretta & Piont，M.appendiculatumBhat & Miriam，M.mirabileChoi, Gr?ser, Walther, Peano, Symoens & de Hoog，M.aenigmaticumHubka, Dobiá?ová & Kola?倲ík，M.incurvatumStockdale, Sun & Ju 和M.guizhouenseZ. Y. Zhang, X. Zou, Y. F. Han & Z. Q. Liang共7個種被相繼報道[2、9-14]。

隨著對小孢子屬越來越多的關注，其成員在不斷的擴大，但由于其感染寄主分布廣泛，臨床癥狀較多，使其分類非常混亂。迄今，Index Fungorum (http://www.indexfungorum. org/Names/Names.asp)上共收錄了108個小孢子種名，其中很多為同物異名或無效種。近年來，隨著分子生物學技術的提高，該屬的系統(tǒng)學研究逐漸開展，采用了單基因和多基因譜系進行研究。2006年Sharma通過ITS-5.8S rDNA分析，把M.appendiculatum與M.gypseum定義為同物異名的種。De Hoog等人[16]對現(xiàn)存的小孢子屬分類群提出了異議，他們通過ITS rDNA序列和部分LSU、TUB 、 60S和L10序列構建多基因的系統(tǒng)發(fā)育樹，結果表明M.audouinii，M.canis和M.ferrugineum三個種不能通過多位點序列分析進行區(qū)分，并且提出了新的分類系統(tǒng)，但該分類系統(tǒng)仍然受到質疑，首先是所用的小孢子種不多，不能很好得代表整個屬；二是文中Gblocks工具的應用，減少了模糊對齊的位置，導致ITS僅占原始830位的39%，并降低了物種之間的分辨率；三是多基因的研究結果不能很好地區(qū)分該屬成員，相比多基因，ITS-5.8S rDNA更能區(qū)分各個種。因此建議分子水平上仍然將ITS區(qū)段作為該屬的DNA條碼，同時結合其形態(tài)學鑒別特征，并參考感染癥狀及其他生態(tài)學特征。

經(jīng)對文獻資料和各個種描述的整理，小孢子菌屬包含20個有效種。該屬的屬級特征主要為：具有營養(yǎng)菌絲和氣生菌絲兩種類型；菌絲一般有隔，表面光滑；有大小孢子兩種類型，大孢子側生或頂生于菌絲，表面光滑或粗糙，分隔，大多為梭形或船形；小孢子豐富，著生于菌絲或短柄，形狀多樣，一般為梨形或倒卵形或圓形或棒狀等。

2 小孢子菌屬的致病概況

小孢子菌屬具有親土性、親動物性和親人性等特點。研究發(fā)現(xiàn)，大部分小孢子菌屬都能寄生在人和動物上，可引起人和動物發(fā)生頭癬、體癬和一系列真菌感染病害[6]。臨床醫(yī)學和動物醫(yī)學上不斷報道，小孢子菌屬引起的各種流行性病害給人類健康造成了巨大的威脅，例如：上海市第十人民醫(yī)院皮膚科在2012年6-7 月就發(fā)現(xiàn)30名由犬小孢子菌(M.canis)引起的體癬病[17]。不僅如此，2012年江西省九江學院附屬醫(yī)院檢驗科報道了20 例由石膏樣小孢子菌(M.gypseum)致兒童膿癬病例[18]；2016年，Raina等人報道了1例由鐵銹色小孢子(M.ferrugineum)引起的嚴重體癬案例。根據(jù)寧夏醫(yī)科大學總醫(yī)院張小鳴等人統(tǒng)計，在銀川市及郊區(qū)1409 名5-10 歲兒童進行問卷調(diào)查，結果顯示1409 名兒童頭癬患病人數(shù)203 例，患病率14.4%，其病原菌主要為犬小孢子菌和鐵銹色小孢子菌[20]，分別占比45.0%和28.7%；李彩霞和劉維達對我國大陸2000年1月-2010年11月兒童頭癬流行情況進行了匯總分析，結果顯示，除新疆南部外，犬小孢子菌是頭癬的主要致病菌[21]。由此可見，小孢子屬真菌嚴重影響了人類的身體健康。

近年來，小孢子屬真菌引起泛發(fā)性淺部真菌病的發(fā)病率居高不下，且其傳染性強。因此，對其致病機制的研究一直是真菌界學者關注的一大熱點，現(xiàn)已取得了一定的進展。研究者一定程度上證明了蛋白酶和膜蛋白與臨床癥狀有相關性[22]。陳昕宜等運用分子技術探究了PQ-LRP基因可能是小孢子菌致頭癬的可能毒力基因之一[23]。這些研究只是初探了小孢子屬真菌致病概況，其致病機理及作用靶點仍需要深入的研究。

目前，針對小孢子屬真菌感染的治療措施主要采用生物和化學藥物治療，然而，小孢子屬真菌隨之帶來的是抗藥性和化學藥物對患者具有副作用等問題。近年來，國內(nèi)外不斷的報道由小孢子菌屬感染引起的疾病病例，以下為常見三種小孢子菌引起的真菌感染特征及臨床治療方法：

犬小孢子菌(M.canis)：是臨床上常見的皮膚癬致病菌，它具有親動物性的特點，易感染動物的毛發(fā)和人類頭皮、頭發(fā)、光滑皮膚及甲，引起頭癬、手足癬、體股癬及甲癬，亦可致頭皮深度感染引起膿癬。一般患者主要發(fā)病特征為發(fā)病部位為頭皮、面部、頸部、胸部、手臂處和腿部，皮損，皮疹為圓形或橢圓形；紅色脫屑性斑片；部分炎癥反應明顯；皮損表現(xiàn)為腫脹性紅斑；發(fā)生于頭皮者除脫屑性紅斑，亦有斷發(fā)；伴有不同程度的瘙癢。通常情況下，犬小孢子菌在SDA培養(yǎng)基上生長速度快，培養(yǎng)4-6天均有菌落長出，群落中心稍隆起，見白色、棉絮狀菌絲，中央趨向粉末狀，背面呈淡棕黃色[24-25]。臨床上治療小孢子真菌感染常使用外用激素類藥膏，佟盼琢等[26]研究了鹽酸小檗堿與灰黃霉素、特比萘芬、伊曲康唑聯(lián)合體外應用均有不同程度協(xié)同抗犬小孢子菌活性作用；Silva等人[27]研究發(fā)現(xiàn)芳樟醇在臨床上對犬小孢子菌引起的皮膚癬病具有抑制作用。

石膏樣小孢子(M.gypseum)：是Bodin在1907年首先發(fā)現(xiàn)的一種親動物或親人性的皮膚病原真菌，該真菌廣泛分布于不同土壤、水體和動物體表等材料和環(huán)境，特別是狗、貓、豬和牛等家禽易攜帶[28-29]。大量的研究發(fā)現(xiàn)，該種常能引起人和動物的膿癬和陰囊癬；陰囊癬常見的癥狀有陰囊上有較為密集分布大小不一的白色斑片，白色附著物可暫時洗去，但其后復現(xiàn)表面干燥，基底潮紅等[30-31]。膿癬常見的癥狀有頭皮受損、其表面有多個呈篩孔狀與毛囊一致的膿頭，基底部炎性浸潤，表面潰瘍、覆痂，去掉膿痂輕壓腫塊，見膿液沿毛囊孔溢出，病損處毛發(fā)極為松動，易拔取，石膏樣小孢子菌在含氯霉素的沙保弱培養(yǎng)基上生長快， 初為白色絨毛狀氣生菌絲，漸變?yōu)槿榘咨恋厣教沟姆勰罹洌趁娉拭S色或棕色量，小分生孢子棒狀側生等[32]。此外，F(xiàn)ike Jesse等人[33]還報道了一起由石膏樣小孢子(M.gypseum)感染引起的灰指甲病例。臨床上一般采用口服抗真菌藥物同時外用抗真菌藥劑；口服抗真菌藥物有伊曲康唑或特比萘芬等，外用藥物有硝酸舍他康唑乳膏、鹽酸特比萘芬乳膏或復方酮康唑乳膏等。

鐵銹色小孢子菌(M.ferrugineum)：它是1921年Ota從臨床上發(fā)現(xiàn)的一種皮膚病原真菌。通常情況下，鐵銹色小孢子菌能感染人類毛發(fā)，引起一類不常見的結節(jié)肉芽腫性毛囊周圍炎皮膚感染病，常見的癥狀為感染部位可見多處大小不等的皮下結節(jié)，觸之活動度好，無紅腫，有輕度壓痛，質較軟，有波動感，部分感染部位可見不同程度的毛發(fā)缺損，表皮糜爛，局部隆起，高出皮面，多個竇道口有淡黃色膿液滲出，可見肉芽組織增生等。在感染初期，臨床上給予抗真菌藥物及小劑量糖皮質激素治療，感染嚴重時一般內(nèi)服伊曲康唑膠囊和潑尼松片、外用一些如復方酮康唑等乳膏[34-35]。它也能感染人體皮膚，引起體癬，常見的癥狀有丘疹和膿皰，臨床一般采用灰黃霉素治療該種皮膚病[19]。

3 小孢子菌屬應用價值

隨著生物學技術、分子技術和微觀生態(tài)學的不斷興起，越來越多的研究者開始關注真菌的開發(fā)與利用。現(xiàn)已研究發(fā)現(xiàn)，真菌可以產(chǎn)生角蛋白酶、纖維素酶、脂肪酶、菊粉酶和α-半乳糖苷酶等至少19 種酶類物質[36]和一些次生代謝產(chǎn)物, 如抗癌、抗氧化、抗真菌、抗寄生蟲等抗生素類物質[37-38]。此外，真菌在食品業(yè)也得到應用，特別是在我國酒和茶葉領域得到廣泛的開發(fā)與利用，如黃酒、云南普洱茶和紅茶等[39-40]。

小孢子菌屬真菌可產(chǎn)生角蛋白酶和金屬蛋白酶等酶類物質[41]。此外，它還可以產(chǎn)生一些次生代謝物，如抗真菌、抗寄生蟲等抗生素類物質。微生物來源的角蛋白酶是目前酶領域研究的熱點之一， 這類酶在飼料行業(yè)、制革工業(yè)和環(huán)境廢棄物處理等多個方面具有廣泛的應用前景[42-44]。角蛋白酶在有關行業(yè)無可替代的重要作用已成為共識，部分小孢子屬真菌作為喜角蛋白的真菌類群， 在角蛋白酶生產(chǎn)中的潛在價值備受人們關注。張芝元等人[45]從幾所醫(yī)院采集的土樣中分離獲得角蛋白降解真菌774 株，通過形態(tài)學特征、生物條碼數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Barcode of Life Data Systems)、UNITE 數(shù)據(jù)庫、CBS 數(shù)據(jù)庫和分子系統(tǒng)學分析的多途徑方法分析，其中就包含小孢子屬真菌。Ji?倲í Kunert[46]研究比較了放線菌弗拉迪鏈霉菌(Streptomycesfradiae)和石膏樣小孢子菌 (M.gypseum)降解角蛋白的生化機制；Brouta等人[47]報道犬小孢子(M.cains)能產(chǎn)生金屬蛋白酶。這些研究開啟了該屬資源的開發(fā)利用之路，并將進一步促進對該屬資源的深入挖掘和其應用范圍的擴大。

4 展 望

目前，學術界主要運用形態(tài)學和多基因系統(tǒng)學結合的方法對真菌進行鑒定和分類，如LSU、TUB、 60S和 L10等基因序列。除此之外，有的輔以生理生化特性、次生代謝產(chǎn)物特異性、寄主范圍等進行綜合評價。盡管多基因譜系進行系統(tǒng)學分析已得到學術界的廣泛認可，但是小孢子菌屬的系統(tǒng)分類仍存在爭議。主要原因有：小孢子屬真菌研究者采用的基因數(shù)目和種類并不完全統(tǒng)一；早期發(fā)現(xiàn)的菌株如奧杜盎小孢子(M.audouini)、石膏樣小孢子菌 (M.gypseum)和犬小孢子(M.cains)缺乏描述，基因序列相對較少。因此，建全小孢子屬的基因序列庫、劃清與其相似屬的臨界線和統(tǒng)一其形態(tài)學分類的標準迫在眉睫。

世界各地研究者開展了對小孢屬真菌資源的生態(tài)分布、分類鑒定、嗜角蛋白特性及對人類感染致病潛在危險方面的研究 ， 特別是對人類感染致病方面開展了廣泛的研究。加強人們對這類獨特真菌致病性的重視，促使了一些新型抗真菌藥物的不斷涌現(xiàn)。盡管如此，小孢子屬真菌引起的皮膚癬病仍嚴重危害人類健康，其致病機理的研究對真菌研究者任重道遠。

近年來，小孢子菌屬也開始慢慢進入環(huán)境治理以及化工等工業(yè)中，已展現(xiàn)出巨大的潛在應用前景。但是，這些工作僅涉及此屬的少數(shù)種，大量的資源尚待開發(fā)。隨著分子生物學、微生物學和生態(tài)學等學科的不斷發(fā)展，越來越多的研究者開始深入對這類真菌展開深入的研究，一些如代謝產(chǎn)物等重要的資源將服務于社會、服務于人類健康。

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