疏風通絡方對咳嗽變異性哮喘患者血IL-4和IFN-γ的影響?

陳月寧，翁小光，謝文堂

(佛山市高明區中醫院，廣東 佛山 528000)

咳嗽變異性哮喘(cough variant asthma, CVA)是一種以慢性、反復發作性咳嗽和具有氣道高反應性為特征的非典型性哮喘，多在清晨或夜間加重，無明顯氣促及喘息癥狀[1]，其發病占慢性咳嗽病因的14%～33%[2]。單純抗生素和止咳藥物治療CVA的療效欠佳且易反復，長期使用激素類藥物的副作用大，大多數患者難以接受。近年來，中西醫結合治療CVA成為新趨勢和新方向。采用疏風通絡方治療風哮型咳嗽變異性哮喘患者30例，取得較顯著的療效，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年7月至2017年12月在佛山市高明區中醫院內科就診且診斷為風哮型咳嗽變異性哮喘(CVA)患者60例為研究對象，采用隨機數字表法分成治療組、對照組各30例。其中治療組30例，男18例，女12例；年齡30～66歲，平均年齡(49.6±8.7)歲；病程6～23個月，平均病程(14.6±4.5)個月。對照組30例，男19例，女11例；年齡33～64歲，平均年齡(44.1±8.6)歲；病程6～25個月，平均病程(15.2±4.7)個月。2組性別、年齡、病程等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標準

1.2.1 西醫診斷標準 參考中華醫學會呼吸病學分會制定的《咳嗽的診斷與治療指南(2009版)》診斷標準[3]：咳嗽持續或反復發作大于2個月，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；支氣管激發試驗陽性，或呼氣峰流速日間變異率(PEFR)>20%，或支氣管舒張試驗陽性；支氣管舒張劑治療有效；排除其他原因誘發的慢性咳嗽。

1.2.2 中醫辨證標準 參考《支氣管哮喘中醫專家診療共識(2011)》辨證論治標準[4]和《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)2002》有關“哮證”[5]內容進行中醫辨證。主癥：①咳嗽，多在晨起或睡前發作，發作時喉中哮鳴有聲，止時如常人，反復發作；②痰少或無痰；③起病前多自覺咽癢，或鼻、眼、耳發癢，噴嚏、鼻塞、流涕。次癥：①無明顯寒熱傾向；②舌淡苔薄白；③脈浮緊或浮滑。上述主癥3項(咳嗽必備)或主癥2項(咳嗽必備)、次癥2項即可診斷。

1.2.3 納入標準 符合西醫診斷及中醫辨證標準；年齡30～70 歲；取得患者知情同意并簽署知情文件。

1.2.4 排除標準 合并有肺心病、呼吸衰竭、肺結核、肺癌、哮喘者；合并有嚴重心、腦、肝、腎、血液等并發癥者；精神病患者；妊娠和哺乳期婦女；對本研究使用藥物過敏者；入選研究前1個月內曾使用過糖皮質激素、白三烯受體調節劑者；依從性較差且無法按要求堅持服藥者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 給予口服復方甲氧那明膠囊(克之膠囊，長興制藥有限公司，國藥準字H20020393)每次2 粒，每日3 次，連續服用2 周。

1.3.2 治療組 在上述治療的基礎上，給予疏風通絡方：蘇葉12 g，炙枇杷葉10 g，蟬蛻10 g，地龍10 g，杏仁10 g，防風10 g，荊芥10 g，牛蒡子10 g，黃芩10 g，桂枝5 g，炙甘草5 g，每日1劑。取藥材浸泡30 min，加水400 ml煎煮至100～150 ml服用，每日1劑，連續服用2周。治療期間囑患者清淡飲食、禁辛辣、油膩之品，戒煙酒，適當運動，并停用其他平喘藥物。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床癥狀評分 根據《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》有關“哮證”[5]內容，運用癥狀體征等級積分法，記錄咳嗽、咯痰、咽癢、鼻塞、哮鳴音5個臨床癥狀或體征，按病情程度無、輕、中、重分別計0、1、2、3分，評分越高癥狀越重，最高總分為15分。

1.4.2 肺功能指標 肺功能檢查由呼吸科2名醫師共同操作，以確保臨床觀察的準確性。主要檢查指標包括用力肺活量(FVC)、第一秒用力肺活量(FEVl)、第一秒用力肺活量占預計值百分比(FEVl%)、1秒用力呼氣量占用力肺活量百分比(FEV1/FVC%)和呼氣流量峰值(PEF)，2組患者分別于治療前后各檢測1次。

1.4.3 血清學指標 2組患者均于清晨、空腹抽取靜脈血10 ml，30 min內分離血清，-70℃ 冰箱保存，采用酶聯免疫法(ELISA)檢測血白介素-4(IL-4)和干擾素-γ(IFN-γ)，試劑盒分別購自北京同立海源科技有限公司、上海上西生物科技有限公司。血清學指標檢驗均由檢驗科專業人員嚴格按照說明書進行操作，2組患者分別于治療前后各檢測1次。

1.4.4 藥物安全性評價 2組患者分別于治療前后行血常規、尿常規、大便常規、肝腎功能、凝血功能和心電圖等檢查，并記錄治療期間出現的藥物不良反應，以評價藥物的安全性。

1.5 療效評價標準

參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)2002)》有關“哮證”[5]的療效判定標準擬定。臨床控制：哮喘癥狀完全緩解，即使偶爾有輕度發作不需要用藥即可緩解，臨床癥狀評分減少≥95%；FEVl(或PEF)增加量>35%，或治療后FEVl(或PEF)≥80%預計值；顯效：哮喘發作較前明顯減輕，臨床癥狀評分減少70%～94%；FEVl(或PEF)增加量范圍25%～35%，或治療后FEVl(或PEF)達到預計值60%～79%；好轉：哮喘癥狀有所減輕，臨床癥狀評分減少30%～69%，FEVl(或PEF)增加量范圍15%～24%，仍需要用糖皮質激素或(和)支氣管擴張劑；無效：臨床癥狀評分減少<30%，FEVl(或PEF)測定值無改善或反而加重。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 2組臨床療效比較

表1顯示，治療組總有效率90.0%優于對照組76.7%，但經χ2檢驗差異無統計學意義(P=0.2056，χ2=4.576)。

表1 2組臨床療效比較[例數(%)]

2.2 2組臨床癥狀評分比較

表2顯示，治療前2組臨床癥狀評分比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后2組的咳嗽、咯痰、咽癢、鼻塞、哮鳴音5個臨床癥狀評分均明顯降低(P<0.01)，但治療組改善臨床癥狀評分優于對照組(P<0.05或P<0.01)。

2.3 2組肺功能(FEV1、FVC、PEF)和血清學指標(IL-4、IFN-γ)比較

表3顯示，與治療前比較，2組治療后FEVl、FVC、FEVl/FVC和PEF有不同程度升高(P<0.05或P<0.01)，且治療組升高幅度優于對照組(P<0.05)。

表2 2組臨床癥狀評分比較

注：與治療前比較：**P<0.01；與對照組同期比較:△P<0.05，△△P<0.01

表3 2組肺功能和血清學指標比較

注：與治療前比較：*P<0.05，**P<0.01；與對照組同期比較：△P<0.05

2.4 2組血清學指標(IL-4、IFN-γ)比較

表3顯示，與治療前比較治療后2組血清IL-4降低(P<0.01)，IFN-γ水平升高(P<0.01)；治療后治療組血清IL-4水平低于對照組(P<0.05)，IFN-γ水平高于對照組(P<0.05)。

2.5 2組藥物安全性比較

治療組有1例(3.33%)患者眩暈，對照組有2例(6.67%)患者皮膚瘙癢，上述患者經對癥治療后癥狀均得到緩解。

3 討論

咳嗽變異性哮喘(CVA)的發病機理與支氣管哮喘的發病機制相似，其與氣道高反應性、嗜酸性粒細胞為主的多種細胞參與氣道慢性炎癥、IgE介導的變態反應及氣道重塑等有關[1-6]。IFN-γ 和IL-4 分別是哮喘發病的Th1 和Th2 細胞因子[7]。IL-4 由淋巴細胞分泌，能提高機體T 淋巴細胞和免疫球蛋白水平，并可抑制IFN-γ 的合成與釋放，促進炎癥細胞在氣道的聚集及活化[8-9]。IFN-γ是重要的抗哮喘因子，能夠促進Th 細胞分化，也可抑制IL-4 的表達，從而抑制炎癥細胞在氣道的聚集及活化，兩者共同參與CVA發病的全過程[10]。雖CVA的病情嚴重程度比支氣管哮喘輕，但治療不及時易發展成典型哮喘，將會嚴重影響患者的生活質量。復方甲氧那明膠囊是一種復合制劑，主要成分有鹽酸甲氧那明、氨茶堿、那可丁、馬來酸氯苯那敏等，具有解痙、平喘、止咳作用，可以改善哮喘患者的臨床癥狀[11],但其對減輕氣道高反應、抗過敏等作用較弱，療效持久性不強，臨床上常需與其他藥物聯合使用[12]。

根據CVA的臨床癥狀屬于中醫學“哮病”“咳嗽”范疇，風哮型是哮病發作期最常見證型。疏風通絡方集宣上開肺、止咳平喘于一體，方中蘇葉發散風寒、開宣肺氣；炙枇杷葉、杏仁止咳平喘；蟬蛻清熱宣肺、祛風解痙，為治療刺激性干咳要藥；地龍平喘通絡；防風、荊芥、牛蒡子祛風散邪、宣肺開表；黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，桂枝祛風散寒，諸藥宣降并用、散中有收以利肺之開合。現代藥理研究表明，荊芥、防風、桂枝、黃芩有抗炎、抗過敏和免疫作用[13]，蟬蛻具有鎮咳、祛痰、平喘、免疫抑制等作用[14]，地龍有抗組胺、舒張支氣管而平喘作用[15]，杏仁亦能鎮咳。

本文采用疏風通絡方治療風哮型CVA患者 30例，結果顯示疏風通絡方改善CVA患者的臨床癥狀、肺功能優于復方甲氧那明膠囊，且能抑制CVA患者血清IL-4的表達，增強CVA患者血清IFN-γ的表達。國內也有相似研究，但病例選擇、證型和中藥處方不同。如樊彩娥[16]研究顯示，射貝止咳液治療小兒CVA 療效明顯優于酮替芬，主要通過抑制IL-4 水平及提高IFN-γ 水平，使Th1/Th2 失衡得到一定程度的糾正，減少病理活性產物的釋放，從而控制氣道炎癥，減緩哮喘發作。陳世偉等[7]采用加味參附姜苓湯治療圍月經期咳嗽變異性哮喘患者具有較好的治療效果，其作用機制可能與其促進圍月經期咳嗽變異性哮喘患者IFN-γ 的表達和抑制IL-4 和IL-8 釋放有關。

綜上所述，疏風通絡方治療風哮型咳嗽變異性哮喘(CVA)總有效率高于對照組，療效較確切，能明顯改善患者的臨床癥狀和肺功能，其作用機制可能是通過抑制患者血清IL-4和增強血清IFN-γ的表達而實現。

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