傳染性單核細(xì)胞增多癥致急性小腦性共濟(jì)失調(diào)1例報道

許月光，楊 宇，張微觀劉，趙 晶，張海寧，崔 俐

傳染性單核細(xì)胞增多癥(infectious mononucleosis，IM)是一種由EB病毒感染引起的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)急性增生性疾病，臨床三聯(lián)征為發(fā)熱、咽峽炎及淋巴結(jié)腫大，特征性表現(xiàn)為外周血淋巴細(xì)胞計數(shù)及異型淋巴細(xì)胞比例增高，其異型淋巴細(xì)胞多為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞[1]。該病可導(dǎo)致多臟器受損，其中以肝臟、淋巴系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)受累最常見，也可累及神經(jīng)系統(tǒng)，出現(xiàn)腦炎、腦膜腦炎、吉蘭-巴雷綜合征、脊髓炎等并發(fā)癥[2]，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，以急性小腦性共濟(jì)失調(diào)(acute cerebellar ataxia，ACA)為主要表現(xiàn)者少見。現(xiàn)將我院新近診斷的1例伴有ACA的IM患者報道如下：

1 臨床資料

患者，女，19歲，因“發(fā)熱、咽痛10 d，走路不穩(wěn)、言語笨拙4 d”入院。該患入院前10 d無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱、咽痛，右側(cè)頜下淋巴結(jié)腫痛，體溫最高達(dá)38.9 ℃。入院前4 d出現(xiàn)頭暈、惡心、嘔吐，每日嘔吐4～5次，走路不穩(wěn)，飲水嗆咳、言語笨拙，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行頭部CT、頭部MRI平掃未見明顯異常，腹部彩超示：肝實(shí)質(zhì)彌漫性改變；脾大，脾門靜脈飽滿。全身淺表淋巴結(jié)彩超示：雙側(cè)頸部及右側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大。當(dāng)?shù)毓撬璐┐蹋阂姰愋土馨图?xì)胞及分類不明細(xì)胞。給予抗炎、抗病毒治療后未見好轉(zhuǎn)，遂至我院急診內(nèi)科，經(jīng)相關(guān)治療并完善一系列檢查后轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科，行頭核磁平掃+增強(qiáng)未見異常，腰穿CSF大致正常，復(fù)查骨髓穿刺提示：考慮IM，轉(zhuǎn)入感染科繼續(xù)治療。病程中精神、飲食欠佳。既往體健。入院查體：體溫37.1 ℃，呼吸20次/min，脈搏109次/min，血壓117/83 mmHg，神清，構(gòu)音障礙，皮膚黏膜無黃染、皮疹及皮下出血。雙側(cè)咽反射遲鈍，咽部充血，雙側(cè)扁桃體I度腫大，其上附著大量白色假膜。觸及右側(cè)頜下及頸部淺表略腫大淋巴結(jié)。心、肺、腹部查體未見明顯異常。四肢肌力5級，雙側(cè)指鼻、跟膝脛試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，雙側(cè)輪替試驗(yàn)差，左側(cè)明顯，走直線不能，呈醉酒步態(tài)，雙側(cè)掌頜反射陽性，余神經(jīng)系統(tǒng)查體未見異常。

輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞14.14×109/L(正常值3.50～9.50)，淋巴細(xì)胞百分比0.83(正常值0.20～0.50)，單核細(xì)胞百分比0.00(正常值0.03～0.10)，淋巴細(xì)胞絕對值11.77×109/L↑(正常值1.10～3.20)，單核細(xì)胞絕對值0.03×109/L(0.10～0.60)。肝功：乳酸脫氫酶275 U/L↑(正常值135～226)，α-羥丁酸脫氫酶219 U/L↑(正常值78.0～182.0)，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶136.3 U/L↑(正常值13.0～35.0)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶187.8 U/L↑(正常值7.0～40.0)，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶289.5 U/L↑(正常值7.0～45.0)，堿性磷酸酶243.4 U/L↑(正常值35.0～100.0)。β2微球蛋白：3.08 mg/L↑(正常值0.7～1.8)。EB病毒核酸定量檢測：9.79E4 copies/ml↑(正常值<500)。免疫五項(xiàng)：免疫球蛋白M 5.29 g/L↑(正常值0.4～2.3)。余風(fēng)濕免疫相關(guān)、病毒相關(guān)抗體、腫瘤標(biāo)志物等指標(biāo)均正常。腰穿壓力180 mmH2O，腦脊液常規(guī)檢查：白細(xì)胞10×106/L，余生化指標(biāo)正常。腦脊液細(xì)胞學(xué)：白細(xì)胞數(shù)13×106/L，95%淋巴細(xì)胞，5%單核細(xì)胞。TORCH病毒抗體(腦脊液)：陰性。磁共振頭部平掃+彌散+普通增強(qiáng)：考慮右側(cè)頂部局部蛛網(wǎng)膜囊腫。床頭心電圖：竇性心律，T波改變。給予抗病毒治療1 w后，復(fù)查床頭心電圖：竇性心律，大致正常心電圖；復(fù)查全身淺表淋巴結(jié)彩超：未見腫大淋巴結(jié)。復(fù)查骨穿：骨髓有核細(xì)胞增生活躍；淋巴細(xì)胞比例增高，異形淋巴細(xì)胞占5.5%；血液涂片分類(見圖1)：淋巴細(xì)胞比例增高，占80%，其中異形淋巴細(xì)胞占29%；考慮IM。綜上，臨床診斷為：IM、ACA，予以抗病毒聯(lián)合激素，同時給予保護(hù)肝臟、營養(yǎng)心肌等治療。地塞米松起始劑量為10 mg，靜點(diǎn)1 w后改為5 mg，靜點(diǎn)3 d后改為潑尼松20 mg口服，以后每周減5 mg，1 m后停用。用激素5 d時患者言語笨拙、共濟(jì)失調(diào)癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞9.72×109/L，淋巴細(xì)胞百分比0.49，淋巴細(xì)胞絕對值4.76×109/L；肝功：門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶32.3U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶93.3 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶89.9 U/L，堿性磷酸酶111.9 U/L；EB病毒核酸定量檢測：1.80E4 copies/ml。出院后隨訪至激素減為5 mg時，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞11.85×109/L，淋巴細(xì)胞百分比0.40，淋巴細(xì)胞絕對值4.76×109/L；肝功、EB病毒核酸定量均正常，腹部彩超未見肝脾腫大。隨訪至2 m時上述癥狀均消失。

圖1 血液涂片(100×光鏡)：淋巴細(xì)胞比例增高，占80%，其中異型淋巴細(xì)胞(黑色箭頭所示)占29%

2 討 論

IM是由EB病毒(EBV)感染引起的淋巴細(xì)胞增生性傳染病。據(jù)國外相關(guān)文獻(xiàn)報道，IM發(fā)病率為5‰，以15歲～24歲的青少年為主要發(fā)病人群[3]，而我國發(fā)病高峰年齡為2歲～4歲[4]。EBV首先感染B淋巴細(xì)胞，然后進(jìn)行增殖，并刺激T細(xì)胞形成異型淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。有學(xué)者提出[5]，IM的臨床表現(xiàn)除與病毒感染直接損害有關(guān)外，還與感染后機(jī)體出現(xiàn)的免疫反應(yīng)相關(guān)。當(dāng)全身免疫細(xì)胞過度增殖時，便可累及各系統(tǒng)出現(xiàn)相應(yīng)的并發(fā)癥。據(jù)Cheng等報道[6]，IM的主要并發(fā)癥包括肝炎(75.4%)、肝大(66.7%)、脾大(47.8%)、胃腸道癥狀(44.9%)、心臟損害等，累及神經(jīng)系統(tǒng)者較少。由EBV感染引起的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生率為0.37%～7.3%，其中表現(xiàn)為ACA者更為少見，最早由Landes于1941年描述[7]。

ACA又稱急性小腦炎，是一種以急性小腦功能異常為主要表現(xiàn)的綜合征，約50%的患者有前驅(qū)病毒感染史[8]。ACA以走路不穩(wěn)、言語障礙、眼球震顫為主征，可伴有頭暈、耳鳴等癥狀，少數(shù)可出現(xiàn)惡心、嘔吐。腰穿腦脊液正常或細(xì)胞數(shù)輕度增多，預(yù)后良好。其發(fā)病機(jī)制可能為：(1)病毒或細(xì)菌直接侵犯小腦導(dǎo)致病變；(2)感染誘發(fā)機(jī)體產(chǎn)生局限于小腦的自身免疫反應(yīng)；(3)病毒引起機(jī)體潛在性病毒的活躍。本例患者起病6 d后突然出現(xiàn)走路不穩(wěn)、惡心、嘔吐等小腦性共濟(jì)失調(diào)的癥狀，結(jié)合患者輔助檢查，排除占位、代謝及中毒等相關(guān)疾病后診斷為ACA。該患者頭核磁未見明顯異常，考慮小腦病變是由EBV感染后產(chǎn)生的由自身免疫介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)性炎癥，部位主要在小腦，少數(shù)可累及腦干，激素治療效果好。患者在出現(xiàn)頭暈、走路不穩(wěn)等小腦癥狀時，亦有構(gòu)音障礙、飲水嗆咳等癥狀，提示腦干也有受累。患者腰穿示白細(xì)胞數(shù)輕度增高，并以淋巴細(xì)胞為主，支持與感染有關(guān)。

目前被廣泛應(yīng)用的IM診斷標(biāo)準(zhǔn)為1975年Hoagland提出來的[9]，具體如下：(1)以“發(fā)熱、咽峽炎、肝脾腫大”為臨床三聯(lián)征；(2)外周血中異型淋巴細(xì)胞比例≥10%和淋巴細(xì)胞比例≥50%；(3)血清嗜異凝集抗體陽性。本例患者以發(fā)熱起病，有頸部及腋窩淋巴結(jié)、肝脾腫大，外周血中EBV核酸定量陽性，外周血涂片示淋巴細(xì)胞比例占80%，其中異型淋巴細(xì)胞占29%，符合Hoagland提出的IM診斷標(biāo)準(zhǔn)。結(jié)合患者典型的ACA癥狀，考慮該患為伴有ACA的IM。在臨床上，一般把多器官受損的IM稱為重癥IM，但目前尚缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。其病情較重，預(yù)后不良，死亡率可高達(dá)92.3%。該患者發(fā)病后有肝脾腫大，心電圖有T波改變，并有小腦損害，表現(xiàn)為多器官受累，可考慮為重癥IM。

IM的病原EBV屬于皰疹病毒科，因此IM的治療應(yīng)以抗病毒治療為主，如阿昔洛韋、更昔洛韋、噴昔洛韋、干擾素等。就單一抗病毒用藥而言，有學(xué)者認(rèn)為更昔洛韋治療效果明顯優(yōu)于阿昔洛韋和干擾素[10]。但近年也有學(xué)者指出更昔洛韋對骨髓有抑制作用，尤其是對免疫力低下的患者作用更明顯[11]。對伴有并發(fā)癥的IM患者，糖皮質(zhì)激素為主要的治療藥物[12]，但激素對病程長短和并發(fā)癥的發(fā)生率沒有明顯差異。據(jù)國外相關(guān)文獻(xiàn)報道，對于重癥IM的治療，建議在抗病毒治療的同時聯(lián)合應(yīng)用適量糖皮質(zhì)激素[13]。由于臨床上對于治療伴發(fā)ACA的IM的報道較少，且尚無足夠的證據(jù)支持抗病毒藥物及糖皮質(zhì)激素對治療有效，在今后的臨床研究中我們應(yīng)重視評估這些藥物的有效性。

近年免疫學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，EBV既可直接損害機(jī)體，也可引起機(jī)體免疫損傷。B淋巴細(xì)胞作為EBV的最初靶細(xì)胞，也是EBV的終身潛伏場所。當(dāng)機(jī)體免疫功能紊亂時，繼發(fā)淋巴細(xì)胞性白血病及惡性組織增生性疾病的幾率會大大增加，且EBV與Burkitt淋巴瘤、鼻咽癌等密切相關(guān)。EBV-DNA定量是診斷IM的有效方法，但在IM患者病程的3 w后外周血中均已檢測不到EBV-DNA。Gartner等[14]研究發(fā)現(xiàn)，外周血中EBV-DNA載量對于監(jiān)測IM患者的病情嚴(yán)重程度有重要意義。該患者發(fā)病3 w后EBV核酸定量仍高于正常，6 w后EBV核酸定量恢復(fù)正常，推測該患者病情較嚴(yán)重，繼續(xù)隨訪并給予相應(yīng)指導(dǎo)。

該患者以發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、肝脾腫大為首發(fā)表現(xiàn)，結(jié)合當(dāng)?shù)蒯t(yī)院骨穿結(jié)果起初考慮為急性淋巴細(xì)胞性白血病，于我院行感染免疫相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)有EBV感染，且外周血涂片支持IM，故提示今后我們在遇到血液系統(tǒng)疾病時需注意篩查有無病原體感染，排除是否由感染引起的繼發(fā)性臟器損害，減少漏診、誤診率。此外，IM還須與淋巴瘤、血小板減少性紫癜等疾病相鑒別，可通過骨穿等檢查加以區(qū)分。近年來，人們越來越重視由IM伴發(fā)的嗜血細(xì)胞綜合征，該病可由多種因素引起，其中EBV感染所致者預(yù)后最差，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的全身炎癥反應(yīng)。因此，在臨床工作中，我們需對EBV感染的IM患者進(jìn)行全面查體及相關(guān)病原學(xué)檢查，并給予足夠的重視，做到早期診斷、早期治療。

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