MPO-ANCA陽性肥厚性硬腦膜炎1例合并文獻復習

岳 贊，王惠娟，王炳雷，邊 鑫，李 艷，沈建華

肥厚性硬腦膜炎(hypertrophic cranial pachymeningitis，HCP)是一種以顱內硬腦膜局限或彌漫性增厚及纖維化為表現的慢性炎性病變[1]，臨床表現無特異性，主要為慢性頭痛、多組腦神經損害、共濟失調及癲癇發作，核磁可見大腦鐮及小腦幕腦膜局限或彌漫性增厚，并有明顯強化。病因可分為繼發性硬腦膜炎及特發性硬腦膜炎，繼發性硬腦膜炎病因多種，主要為感染、腫瘤、自身免疫性疾病等因素；特發性硬腦膜炎(idiopathic hypertrophic pachymeningitis，IHP)無明確病因，為排除性診斷，可經病理證實的慢性纖維增生性病變。現分享我院收治的MPO-ANCA陽性肥厚性硬腦膜炎1例，并復習相關文獻，以提高臨床醫生對此疾病的認識。

1 病歷摘要

患者，男性，60歲，漢族，未婚，農民，主因頭痛2 m于2017年10月19日入院。患者緣于2 m前感冒后出現頭痛，以雙側顳部為著，伴惡心、嘔吐，夜間明顯，自覺發冷未測體溫，無視物旋轉、視物不清，無肢體活動障礙，無肢體麻木及感覺異常，就診于當地醫院，頭部MR示：雙側基底節區多發梗死灶，胃鏡示：霉菌性食管炎，慢性淺表性胃炎。腦電圖檢查示：廣泛輕度異常。給予改善循環、營養神經等治療，癥狀無明顯好轉。為求進一步診治，收入我科。

既往體健。

入院查體：T 36.8℃，P 82次/min，R 19次/min，BP 155/106 mmHg。一般內科查體：心肺腹查體未見異常。

神經系統查體：精神智能狀態良好；腦神經檢查(-)；運動系統：肌力、肌張力正常，共濟未見異常；感覺系統：無異常；反射：四肢腱反射(-)，病理征(-)，腦膜刺激征(-)。

輔助檢查：血常規、凝血常規、甲功、芯片癌檢、病毒系列未見異常。生化全項：超敏C反應蛋白：122 mg/L，肌紅蛋白：143.8 ng/ml(0～90)，白蛋白：29.9 g/L，尿酸：170.0 μmmol/L(208～428)，鈉：129.4 mmol/L(137～147)，氯：94.0 mmol/L(99～110)，鈣：2.10 mmol/L(2.11～2.52)，肝功能、腎功能、血脂、淀粉酶未見異常。C-反應蛋白：116.0 mg/L(0～8)。血沉：52 mm/h(<15)。抗心磷脂抗體(ACL)：13.30 RU/ml(0～12)。抗環瓜氨酸抗體(Anti-CCP)：29.90 RU/ml(0～25)。自身抗體：抗核抗體(ANA)：顆粒+核仁：1：320，抗rRNP：陰性，抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)：P-ANCA陽性。血管炎及免疫球蛋白：MPO-ANCA抗體(IgG)：42.91 KRU/L(0～20)，血清免疫球蛋白G/A/M未見異常，PR3抗體、GBM抗體未見異常。免疫球蛋白IgG4未見異常。補體未見異常。

2次腰穿均壓力分別為180、200 mmH2O，CSF蛋白分別為：0.61、0.86 g/L。常規及細胞學未見異常。

肺部CT示：兩肺上葉輕度肺氣腫，右肺水平裂結節，建議定期復查；兩肺下葉背側輕度間質性肺炎。頭部MRI平掃+增強(見圖1)：雙側放射冠散在軟化灶，周圍膠質增生；雙側額頂葉皮質下及深部白質散在缺血變性灶；小腦幕異常強化，考慮肥厚性腦膜炎可能，結合臨床。

圖1 小腦幕異常強化

治療：地塞米松20 mg靜點8 d，在院期間患者訴頭痛癥狀好轉，給予口服激素出院。院外隨訪患者訴頭痛好轉。

2 討 論

肥厚性硬腦膜炎是以硬腦膜局限或彌漫性增厚為主要病理及影像學表現的一類少見疾病，回顧國內外文獻報道，病因主要分為以下幾類：(1)感染因素：耳源性感染，E-B病毒感染、梅毒、結核菌、硬腦膜外膿腫等[2～5]；(2)自身免疫相關性疾病：主要包括結締組織病如類風濕性關節炎、干燥綜合征、混合型結締組織病；與原發系統性血管炎，包括肉芽腫性多血管炎、系統性紅斑狼瘡、巨細胞性動脈炎等；(3)腫瘤：可為原發腫瘤或腦膜轉移等。對于無明確病因的肥厚性硬腦膜炎稱為特發性硬腦膜炎，近幾年發現特發性硬腦膜炎患者中腦脊液及血清學MPO-ANCA抗體陽性。提示特發性硬腦膜炎可能與ANCA相關性疾病有關。

抗中性粒細胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic anti-body，ANCA)是存在于系統性血管炎患者中的一類自身抗體，ANCA的染色模型可根據間接免疫熒光(IIF)檢測ANCA的染色模型的差異而分為細胞漿型ANCA(cytoplasmic ANCA，c-ANCA)和核周型ANCA(perinuclear ANCA，P-ANCA)。p-ANCA的主要靶抗原為髓過氧化物酶(MPO-ANCA)，c-ANCA的靶抗原主要為蛋白水解酶3 (PR3)。醫學上將ANCA檢出率較高的系統性血管炎(SV)被稱為ANCA相關性SV(ANCA-relevant systemic vasculitis，AASV)，其主要包括肉芽腫性多血管炎(granulomatosis with polyangiitis，GPA)、變應性肉芽腫血管炎(Allergic-Granulomatosiswith-Polyangiitis，AGPA)、顯微鏡下多血管炎(Micros-Scopicpolyangitis，MPA)，隨著ANCA檢測技術的不斷發展及各項研究進展，發現ANCA與多種非血管炎疾病之間存在密切聯系，如系統性紅斑狼瘡 (Systemiclupuserythematosus，SLE)、類風濕性關節炎 (Rheumatoidarthritis，RA)等。臨床上通常將上述與 ANCA有關的諸多疾病統稱ANCA相關性疾病，近年來，國內外陸續報道特發性硬腦膜炎患者腦脊液及血清學檢測顯示MPO-ANCA、PR3-ANCA或其他相關免疫指標陽性。Yokoseki等[6]回顧分析36例免疫相關及特發性硬腦炎患者，其中17例患者MPO-ANCA陽性。文章指出根據Watts’algorithm標準，對于MPO-ANCA陽性HCP，存在3 m以上的鼻、口腔或乳突炎性反應，便可將其分類于為肉芽腫性多血管炎(GPA)，依據此診斷，17例患者中，82%患者可診斷為GPA。故而認為MPO-ANCA陽性硬腦膜炎屬于ANCA相關性局限性中樞神經血管炎的一種類型。然而，Watanabe等[7]回顧分析了29例MPO-ANCA陽性患者，發現MPO-ANCA陽性更有可能被診斷為GPA或者MPA，但對于目前報道的GPA患者，存在中樞神經系統受損患者少于20%，更有不到1%患者被診斷為HCP，所以HCP與MPO-ANCA陽性相關血管炎之間的關聯尚不明確。

Yokoseki等分析的17例MPO-ANCA陽性硬腦膜炎患者均繼發于其他免疫功能損傷，在病程中出現硬腦膜損害，臨床表現主要為頭痛、多腦神經損害、慢性鼻竇炎、中耳炎，MPO-ANCA陽性患者更容易累及硬膜和上呼吸道，多為局限性神經系統損傷，而全身系統性、整個呼吸道及腎臟受累少見。本例以頭痛為首發癥狀，未發現慢性中耳炎、鼻竇炎病史，未發現其他器官免疫受損證據，僅肺CT顯示輕度間質性病變，因缺少活檢診斷，但仍不除外患者肺部間質性病變與免疫相關。

核磁已經成為診斷肥厚性硬腦膜炎的重要輔助手段，典型患者可于核磁冠狀及矢狀位看到大腦鐮及小腦幕、雙側額部、鞍旁、海綿竇等處彌漫或局限性強化，其中以大腦鐮及小腦幕強化最為明顯[8]，在冠狀面呈現的“奔馳征”為其特征性表現[9]，本例患者影像學較為典型，核磁可見小腦幕彌漫性強化。低顱壓綜合征可有與肥厚性硬腦膜炎相似的影像學表現，因本例患者無特征性頭痛及腰穿壓力稍高，故可除外低顱壓綜合征[10]。血清學腫瘤標記物檢測、肺部CT、腦脊液細胞學均正常，故除外腫瘤。結核性腦膜炎影像學也可表現為腦膜彌漫強化，但本例患者無低熱、盜汗等結核中毒癥狀，腦脊液檢測未見結核感染特征性改變，故除外結核感染。結合患者各項免疫指標均處于臨界值，且MPO-ANCA陽性，故最終診斷為MPO-ANCA陽性肥厚性硬腦炎。

肥厚性硬腦膜炎治療，繼發性硬腦膜炎以病因治療為主，對于特發性硬腦炎近年來逐漸發現特發性硬腦膜炎與免疫相關，故治療多采用激素及免疫抑制劑治療，Yonekawa等[11]回顧分析的159名患者中，94名患者同時給予激素及免疫抑制劑治療，87.3%患者好轉；54例患者在單獨應用激素后復發或無緩解，在后續聯合應用免疫抑制后92.6%患者好轉。本例患者雖MPO-ANCA顯示陽性，但無其他器官相關的免疫損傷，以肥厚性硬腦膜為單一臨床表現，因而僅給予激素治療，且癥狀好轉，故未給予免疫抑制劑。近年仍有應用利妥昔單抗直接鞘內注射或靜脈輸注治療硬腦膜患者[12，13]的相關報道，提出由于腦膜對于系統性免疫抑制治療反應差，利妥昔單抗不失為安全有效的治療方案，但治療的安全有效性仍需要更多臨床觀察。

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