血漿內脂素與多囊卵巢綜合征患者糖脂代謝的相關性研究

劉聰，殷秀榮，李麗瑋，董麗霞

(河北省秦皇島市婦幼保健院生殖醫學科，秦皇島 066000)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是婦科常見的內分泌紊亂疾病，臨床表現為月經稀發、閉經、不孕、肥胖等，嚴重影響著育齡期女性的身心健康，且遠期并發癥如子宮內膜癌、妊娠期糖尿病、高脂血癥等的風險增高[1]。PCOS患者除性激素代謝紊亂外，大部分患者還存在糖脂代謝紊亂。機體中的脂肪組織不僅是一種能量儲存組織，還是重要的內分泌器官，部分脂肪因子參與糖脂代謝及女性生殖系統的調節，如內脂素(visfatin)、趨化素(chemerin)、網膜素(omentin)等[2]。內脂素是一種脂肪因子，由內臟脂肪組織分泌。動物實驗證實在高脂飲食誘導的胰島素抵抗(IR)大鼠中，內脂素能改善胰島素敏感性，降低大鼠血糖，表明其參與糖脂代謝，在糖脂代謝紊亂性疾病中扮演重要角色[3]。因此，本研究通過比較內脂素在不同體重指數(BMI)PCOS患者及對照組中的表達，分析其與PCOS臨床指標的相關性。

一、資料與方法

1.研究對象：選取2016年3月至2017年10月在秦皇島市婦幼保健院生殖科就診的PCOS患者120例為研究對象，年齡20～35歲。PCOS的診斷參照美國生殖醫學學會和歐洲人類生殖與胚胎學學會鹿特丹工作組修正的診斷標準[4]。將入選的PCOS患者按照WHO肥胖分類標準分組：體重指數(BMI)≥25 kg/m2為超重組(1組，62例)，BMI介于18.5～24.9 kg/m2為正常體重組(2組，58例)。選取同期來我院體檢中心進行體檢的正常健康女性60例為對照組(3組)，年齡20～35歲。

2.研究方法：測量所有研究對象的一般參數：身高(cm)、體重(kg)、血壓(mmHg，記錄患者安靜狀態下右上臂連續3次測量的平均值)、腰圍(記錄腋中線肋骨下緣與髂嵴連線中點水平周徑，cm)、臀圍(記錄臀部最大周徑，cm)。計算BMI=體重(kg)/身高2(m2)、腰臀比(WHR)=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

受試者禁食12 h，在月經第2～4天(閉經者任意一天)晨空腹抽取外周靜脈血，采用化學發光免疫法檢測膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、空腹血糖(FBG)、空腹胰島素(FIns)、性激素水平。備存血漿用酶聯免疫吸附法在中心試驗室檢測脂肪因子內脂素水平，并計算穩態模型胰島素抵抗指數(HOMA-IR)=FBG×FIns/22.5。

二、結果

1.一般資料比較：1組、2組和3組的年齡、身高、血壓比較差異均無統計學意義(P0.05)；1組的體重、BMI、腰圍、WHR均顯著高于3組(P<0.01)；2組的WHR顯著高于3組(P<0.05)(表1)。

2.各組糖脂代謝指標及內脂素水平比較：1組和3組比較，1組的TC、TG、FBG、FIns、HOMA-IR和內脂素水平均顯著升高(P<0.05)，HDL濃度則顯著降低(P<0.05)，LDL濃度組間比較無顯著性差異(P0.05)；2組和3組比較，2組的TC、TG、LDL、FBG、FIns、HOMA-IR、內脂素均顯著升高(P<0.05)，HDL顯著降低(P<0.05)；1組較2組的TG顯著升高(P<0.05)，內脂素有升高趨勢，但無顯著性差異(P0.05)(表2)。

表1 各組一般臨床資料比較(-±s)

注：與3組比較，*P<0.05，#P<0.01

表2 各組糖脂肪代謝指標及內脂素水平比較(-±s)

注：與3組比較，*P<0.05；與2組比較，#P<0.05

三、討論

PCOS是育齡期女性常見的伴隨有生殖功能障礙和糖代謝異常的內分泌紊亂綜合征，其主要病理生理環節是IR和高雄激素血癥[5]。機體內胰島素代償性的升高會刺激卵巢和腎上腺分泌雄激素，同時降低了肝臟性激素結合球蛋白的合成，繼而導致游離睪酮的生物利用度升高。而且，IR和高雄激素血癥引起了PCOS的主要臨床表現。約85%的PCOS患者伴隨有IR，IR也被認為是PCOS患者的主要病因學特征[6]。有研究報道，PCOS患者(包括非肥胖PCOS患者)脂肪組織功能失調是導致IR的主要原因[7]。

內脂素是一種與機體糖脂代謝密切相關的脂肪細胞因子，由脂肪組織分泌，能與胰島素受體相結合，具有類似胰島素的作用。有學者在動物實驗中將重組內脂素注入IR的肥胖KKAy大鼠體內，通過研究發現內脂素可以激活胰島素信號轉導通路，改善大鼠體內的胰島素敏感性，最終降低大鼠的血糖水平[3]。在多種代謝性疾病中均發現血漿內脂素的升高，如肥胖代謝綜合征、2型糖尿病、妊娠期糖尿病、非酒精性脂肪肝、冠心病[8-11]。近期研究發現，內脂素作為脂肪組織功能生理調控因子，與多個臟器的胰島素敏感性有關，有望成為與肥胖相關的多器官IR的治療靶點[12]。

本研究提示在PCOS患者中血漿內脂素較正常人群升高，血漿內脂素與HOMA-IR和BMI正相關。Kiyak Caglayan等[13]和Sun等[14]研究發現，PCOS患者血漿內脂素較對照組顯著升高，并且在肥胖患者中增高更為明顯，與本研究結果一致。Ozkaya等[15]在研究中對PCOS患者使用二甲雙胍治療3個月，發現血漿內脂素、BMI、HOMA-IR、Fins均顯著降低，推測其主要機制可能是通過二甲雙胍改善胰島素敏感性，進一步降低了血漿內脂素水平。這些研究提示PCOS患者體內內脂素水平升高可能是出現IR時機體為了增強胰島素敏感性的代償現象，但持續的IR會使氧化應激、脂質過氧化等不斷加重，細胞的功能和完整性遭到破壞，內脂素雖然可以代償性升高，但仍然無法阻止疾病的進展。

在本研究中，PCOS患者無論肥胖與否都具有不同程度的IR及高胰島素血癥，FIns及HOMA-IR均較對照組顯著升高，在BMI正常的PCOS患者中，血漿內脂素也較對照組顯著升高，說明對于血漿內脂素在PCOS患者中的升高來說，IR是獨立于肥胖的危險因素。并且通過Pearson相關分析發現，內脂素與FIns、HOMA-IR正相關，這表明內脂素是PCOS患者或者說是有IR患者的一種內在特性。也有研究發現PCOS患者的血漿內脂素與對照組比較無統計學差異[16]。存在這些結論差異的原因也許與研究對象的樣本量、種族、基因的差異有關。因此，對于PCOS患者的血漿內脂素變化需要進行更深入的探討。

綜上所述，內脂素是一個能夠改善胰島素敏感性的脂肪細胞因子，目前的研究表明其在PCOS的發生發展中起到一定作用，但其具體的作用機制有待進一步研究探討。

【參 考 文 獻】

[1] Lindholm A，Andersson L，Eliassam M，et al. Prevalence of symptoms associated with polycystic ovary syndrome[J].Int J Gynaecol Obstet，2008，102：39-43.

[2] Chen X，Jia X，Qiao J，et al. Adipokines in reproductive function：a link between obesity and polycystic ovary syndrome[J].J Mol Endocrinol，2013，50：R21-37.

[3] Fukuhara A，Matsuda M，Nishizawa M，et al. Visfatin：a protein secreted by visceral fat that mimics the effects of insulin[J].Science，2005，307：426-430.

[4] Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS consensus workshop group. Revised 2003 consensus on diagnosis criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome(PCOS)[J].Hum Repord，2004，19：41-47.

[5] 趙鴻娟，王煜，王麗巖，等.多囊卵巢綜合征患者卵泡液中分子異常的研究進展[J].生殖醫學雜志，2015，24：166-169.

[6] Ozegowska KE，Pawelczyk LA. The role of insulin and selected adipocytokines in patients with polycystic ovary syndrome(PCOS)-a literature review[J].Ginekol Pol，2015，86：300-304.

[7] Stepto NK，Cassar S，Joham AE，et al. Women with polycystic ovary syndrome have intrinsic insulin resistance on euglycaemic-hyperinsulaemic clamp[J].Hum Reprod，2013，28：777-784.

[8] Scherer PE. The multifaceted roles of adipose tissue-therapeutic targets for diabetes and beyond：the 2015 banting lecture[J].Diabetes，2016，65：1452-1461.

[9] Liang Z，Wu Y，Xu J，et al. Correlations of serum visfatin and metabolisms of glucose and lipid in women with gestational diabetes mellitus[J].J Diabetes Investig，2016，7：247-252.

[10] Yamaguchi S，Yoshino J. Adipose tissue NAD+ biology in obesity and insulin resistance：From mechanism to therapy[J].Bioessays，2017，39. doi：10.1002/bies.201600227.

[11] Kong Q，Xia M，Liang R，et al. Increased serum visfatin as a risk factor for atherosclerosis in patients with ischaemic cerebrovascular disease[J].Singapore Med J，2014，55：383-387.

[12] Stromsdorfer KL，Yamaguchi S，Yoon MJ，et al. NAMPT-mediated NAD(+)biosynthesis in adipocytes regulates adipose tissue function and multi-organ insulin sensitivity in mice[J].Cell Rep，2016，16：1851-1860.

[13] Kiyak Caglayan E，Engin-üstun Y，Sari N，et al. Is there association between vitamin D levels，apelin 36，and visfatin in PCOS?[J].Gynecol Endocrinol，2016，32，386-389.

[14] Sun Y，Wu Z，Wei L，et al. High-visfatin levels in women with polycystic ovary syndrome：evidence from a meta-analysis[J].Gynecol Endocrinol，2015，31：808-814.

[15] Ozkaya M，Cakal E，Ustun Y，et al. Effect of metformin on serum visfatin levels in patients with polycystic ovary syndrome[J].Fertil Steril，2010，93：880-884.

[16] Farshchian F，Ramezani Tehrani F，Amirrasouli H，et al. Visfatin and resistin serum levels in normal-weight and obese women with polycystic ovary syndrome[J].Int J Endocrinol Metab，2014，12：e15503.